大脑皮层区域应当约束我们研究大脑如何执行行为和认知的方式。皮层组织中一个基本概念是区域化:即大脑皮层被划分为离散的区域。在本报告第一部分,我们将回顾非人类动物研究是如何通过揭示以下内容来阐明皮层区域化原理的:(1)如何定义皮层区域,(2)皮层区域如何形成,(3)皮层区域之间如何相互作用,(4)区域执行什么样的"计算"或"功能"。在第二部分,我们讨论这些原理如何应用于神经成像研究。在此过程中,我们强调了几个例子,其中神经成像观察结果的普遍接受解释需要违反区域化原理的假设，包括：在短时间尺度上移动的非静态区域、作为组织特征的大尺度梯度,以及完美映射心理构念的单一功能皮层区域。我们认为,神经生物学原理应该强烈指导计算解释的本质。本文发表在Neuron杂志。
正文
人类认知神经科学是一个复杂的研究领域,涉及将认知心理学的概念构念与人脑测量结果相关联。相关的心理构念(认知、感知、复杂行为)本身已被研究数十年,在许多领域,这种研究仍在继续而未有最终结论。测量人脑的方法,包括神经成像和病变症状,都存在局限性、噪音,且难以解释。这些问题的组合创造了巨大的计算/解释空间,即使是最严格收集的数据也可能被以导致研究者得出错误结论的方式分析。在这个广泛的解释空间中,对应该提出什么问题以及如何最好地提出这些问题的硬性约束确实至关重要。本文讨论大脑基本组织中的一个特定约束:大脑皮层中离散区域的存在。许多最近的人类神经科学研究,特别是神经成像研究,在实验设计和解释中忽视了区域化，这损害了他们的发现和该领域的理解。
自19世纪以来,已经清楚地认识到大脑皮层的特定部分对特定功能有不同的贡献。1870年,Fritsch和Hitzig的工作表明,沿着皮层中央部位的刺激揭示了运动的有组织表征。在那个世纪晚期,基于后部皮层损伤导致的视觉效应,描述了视野的组织。在20世纪早期,专门化皮层区块或"区域"的概念被Brodmann等人的全皮层细胞构筑图谱大大扩展。Brodmann的图谱显示,基本上所有皮层都由不同分布的构筑标志物构成。这一基本想法继续被阐述、完善和更新,导致了对大脑皮层各个感觉、运动和联合区域的描述。
皮层区域化已成为系统神经科学中最重要的概念之一。这是一个被坚定持有且得到充分支持的概念,即大部分或所有大脑皮层都被划分为可以基于多个因素相互区分的区域;这些区域通常被称为皮层区域。区域由成组的皮层柱或其他形式的区域内组织(例如,V2中的分离处理流)组成,区域相互作用形成大尺度系统或网络。因此,区域位于组织层级的中间层次,这在Sejnowski和Churchland的经典图示中得到了最好的说明(修改版本可见图1)。研究区域的精确位置、发育、功能贡献和相互作用是系统神经科学的主要焦点。
图1 大脑在多个空间尺度上组织
大脑区域位于大脑组织层级的中间水平,由成组的皮层柱构成。这些区域相互作用形成大尺度脑系统。大脑的结构和功能可以在每个空间组织尺度上加以描述。
皮层区域组织的原理已通过许多哺乳动物物种的大量研究得到阐明。在这里,我们的目标是以一种有助于解决当前认知和系统神经科学研究(特别是使用MRI等神经成像技术的研究)相关问题的方式描述这些原理。具体来说：(1)使用神经成像将信息处理过程映射到皮层位置的研究,以及(2)使用神经成像来理解大脑在大约区域/系统尺度上组织的研究。我们相信,融入对区域原理的理解将提升这些神经成像研究的设计以及对其结果的解释。
在第1部分,我们主要通过非人灵长类动物的各种方法阐明皮层区域化的原理。在第2部分,我们展示人类神经成像如何促进了我们对区域的理解,但也展示了神经成像工作的解释在某些方面并未充分考虑这些原理。我们进一步讨论神经成像研究如何从结合对皮层区域更深入理解所提供的概念约束中受益。
值得注意的是,这个观点并不打算更广泛地探讨认知科学的问题,比如在算法层面上描述或正式建模认知系统,除非涉及使用神经成像技术测试这些系统在大脑中的实现。此外,虽然这项工作主要关注区域层面的分析,我们也讨论了关于区域内组织方面的观察,以及区域如何相互作用形成可分离的处理系统。前者对于一个区域可能具有的功能或功能特别重要。后者对于理解一个区域如何在更大的网络化大脑环境中发挥作用特别重要。
第1部分：关于皮层区域您想知道的一切
在本节中,我们将探讨四个与皮层区域相关的问题。首先,如何定义皮层区域?其次,皮层区域是如何形成的?第三,皮层区域之间如何相互作用?第四,皮层区域可能做什么?
什么是皮层区域?皮层区域是皮层中一个空间连续的区域。皮层区域可以基于四个特性来定义并与相邻区域区分开来—功能、构筑、连接和拓扑—可用缩写F.A.C.T.来概括。
(1) 功能(Function)—皮层区域在功能特性上与相邻区域不同(例如,通过单位电生理评估的神经元方向选择性)。
(2) 构筑(Architectonics)—皮层区域在多个细胞和髓鞘构筑标记上经常与相邻区域有所区别。
(3) 连接(Connectivity)—皮层区域以其与其他区域之间特定的输入输出连接模式为特征。
(4) 拓扑(Topography)—皮层区域通常表现出与相邻区域不连续的独特拓扑。用于区域定义的拓扑概念很特殊。在这种情况下,它意味着在整个区域范围内,相邻的皮层位置编码某个属性的相邻表征。对许多区域来说,这些拓扑与外周输入或输出的物理特性有关(即具有感觉传入或运动传出的区域)。例如,视网膜的视觉空间在早期视觉区域(V1和外纹状视皮层)中有拓扑表征;耳蜗的频率表征在听觉区域(A1)中有拓扑表征,个别身体部位在体感和运动区域(分别是S1和M1)中有拓扑表征。这种拓扑组织在更高级的联合皮层区域中不太明显。值得注意的是,区域范围的拓扑组织不应与区域中可以找到的其他更局部的组织形式混淆,比如V1中的方向敏感性超柱。
实际上,要在所有四个FACT特性上区分相邻的皮层片段并不容易;通常,仅在一两个特性上的区别就足以将一个区域与其邻近区域区分开来。这导致在缺乏区分模态的情况下,区域边界和位置存在不确定性。然而,对我们这些最感兴趣于人类灵长类的研究者来说,这种不确定性在人脑中很常见。这种不确定性不应被理解为区域化原理仅适用于皮层的有限部分。相反,这种不确定性表明在人类皮层中定义区域的工作仍处于早期阶段。我们将在论文第2部分讨论这个问题。
视觉系统示例：初级视觉皮层(V1)
初级视觉皮层(V1)是皮层区域的一个特别清晰的例子。所有四个FACT特性都有充分记录。V1在细胞构筑上与相邻皮层不同。最显著的是,一个独特的髓鞘带穿过其第4层。由于这个明显的标志(称为Gennari纹),V1也被称为纹状皮层(图2A)。V1在拓扑上也很独特,因为它包含对侧视野的视网膜拓扑图。其垂直经线形成与相邻皮层区域V2的边界(图2B)。
图2 人类V1区域通过构筑、拓扑、功能和连接的区别来定义
(A) 展示了人类后内侧枕叶皮层的切片,使用了(i)钙结合蛋白,（ii）尼氏染色,（iii）髓鞘染色,(iv)[3H]氨基丁酸,(v)[3H]SR95531染色。每种细胞类型、组织类型和受体特异性染色都独特地有助于识别V1和V2之间的边界。
(B) 图像显示了使用功能性MRI和向整个视野传递的视觉刺激在单个人类受试者后内侧枕叶皮层中的极角相位映射。区域边界位于极角反转处。
(C) 卡通描绘了V1中1毫米部分内的许多视觉处理操作。输入从外侧膝状核(LGN)到达特定的第4层亚层。色彩对比在所谓的斑块内计算。方向选择性(具有视觉刺激首选空间方向的神经元)组织成柱状风车。眼优势区域通过对侧(C)和同侧(I)眼的条纹显示。
(D) 视觉处理系统的接线图。改编自Felleman和Van Essen。红色箭头突出显示V1在层级开始的位置。
V1在内部并不均质,其内部功能组织部分隔离了不同的视觉处理通路。可以观察到由重复的对侧和同侧眼优势带以及不同功能区分的交替带组成的独特区域内组织,这部分是由于来自丘脑外侧膝状核不同层的分层连接输入。4C-alpha亚层特别富含偏好特定运动方向的细胞(图2C)。V1内这些不同的视觉处理机制然后差异性地连接到后续的视觉处理皮层区域(例如,V2内的不同条纹)。这些连接共同构成了一个视觉响应区域系统。在这个超区域水平上,视觉系统的假设接线图首次在Felleman和Van Essen的开创性论文中汇编(图2D)。值得注意的是,即使是研究广泛的视觉系统组织仍在积极研究中。事实上,对于大部分皮层来说,区域、区域内和超区域组织的描述仍是研究中的课题,成熟度差异很大。
视觉系统示例：MT（中颞视觉）区
区域化原理并不仅限于初级感觉或运动处理区域(V1、A1、S1、M1)。例如,MT区是另一个具备所有四个FACT特性的记录完善的皮层区域。MT是一个视觉响应的外纹状区域,最初由Kaas和Allman在猫头鹰猴映射研究中描述,并已证明存在于所有研究过的灵长类动物中。MT在细胞构筑上因其浓密的髓鞘化模式而与周围皮层不同。与V1一样,它在拓扑上组织为视野的视网膜拓扑图。MT区主要接收来自初级视觉皮层(V1)4C-alpha层和V2区(另一个早期视觉区域)所谓粗条纹的前馈投射。MT以前馈方式投射到许多其他区域,因此相对于其他皮层区域具有独特的连接特征。最后,MT区具有内部功能架构,部分分离了运动和视差的不同处理操作,这些处理操作与其许多皮层邻区不同。
额叶皮层示例：不同的眶内侧额叶区域
虽然在视觉、体感和运动皮层中容易描述的区域可能导致认为区域仅存在于"早期"(即感觉)或"晚期"(即运动)处理皮层的结论,但事实并非如此。从Brodmann的早期工作开始,已经清楚地表明不同的细胞构筑区域遍布整个皮层表面。事实上,在所有高度表征的物种中,在皮层的所有部分都发现了构筑区域区别。Carmichael和Price关于猕猴眶内侧前额叶皮层的工作提供了区域化的一个特别清晰的例子。在这部分皮层中存在22个不同的区域,它们在构筑和区域间连接上有所不同。区域间的连接差异包括眶内侧前额叶皮层内部以及与其他皮层区域的连接(图3)。Ongur和Price在人类皮层中重复了这项工作的大部分内容,显示出猕猴和人类眶内侧前额叶区域构筑组织的高度相似性。后续工作显示了13m区相对于邻近区域的功能专门化(例如,编码选择经济价值的神经元)。最近的工作使用定量解剖和功能连接测量将这些发现推广到灵长类其他前额叶皮层区域。
图3 内侧下额叶皮层的区域化可以通过构筑和连接的区别来定义
(A) 人类眶额叶皮层用(i)尼氏染色,(ii)钙结合蛋白染色,和(iii)髓鞘染色。
(B) 猕猴眶额叶皮层用(i)尼氏染色,(ii)钙结合蛋白染色,和(iii)髓鞘染色。 在人类(A)和猕猴(B)图像中,箭头指示13m区和13L区之间的边界。
(C) 13m区独特的连接特征。通过逆行示踪标记确定了13m区、11L区和Iapm区层间的定向轴突投射。11区投射到13区,13区投射到I区,这个回路也通过互反反馈连接以相反方向投射。
有趣的是,与上述典型视觉区域不同,额叶皮层区域不表现出清晰的区域内拓扑。通常,拓扑组织在早期听觉和体感区域以及在某种程度上在运动相关区域中是清晰的。然而,对于后期视觉响应区域和联合皮层中的其他区域,拓扑组织一直难以阐明。这可能表明这些区域不存在拓扑组织,或者可能是拓扑组织沿着某些尚未知晓的、与明显的物理属性无关的维度。
皮层区域是如何形成的？
胚胎期皮层的形成最初由室管区内的连续信号分子梯度组织,神经元从其祖细胞形成。具体来说,胚胎室管区内的多个局部模式中心分泌不同的信号分子,其浓度随着与模式中心的距离增加而连续减少,形成多个相互作用的连续梯度。每种信号分子的局部浓度影响该室管区位置形成的神经元的基因表达模式和细胞类型。由于室管区神经元直接切向迁移到发育中的皮层板,室管区的模式在皮层中得以忠实重现。这些纯内在机制导致初始胚胎皮层组织为多个连续重叠的梯度,称为"原图"。
在这些纯内在因素产生由连续梯度形成的原图之后,外在因素将原图精细化为离散区域。这些因素最突出的包括从丘脑皮质轴突到皮层的输入。从丘脑到皮层的投射最初由梯度化的轴突导向分子引导,但这些投射后来通过感觉输入驱动的神经元信号被精细化为空间精确。关键的是,许多明显区分区域的皮层特征,包括细胞构筑、基因表达、输出投射神经元的分布,甚至区域大小,都是由传递感觉信息的丘脑皮质输入诱导的。当丘脑皮质投射几乎被消除时,区域边界变得模糊。移植实验(在感觉输入开始前将一片皮层神经元移植到另一位置)和重接线实验(改变丘脑皮质输入来自不同感觉模态)表明,区域特征取决于其丘脑输入,而不是其神经元在梯度组织的原图中的位置。
综上所述,由连续信号分子梯度诱导的胚胎皮层初始平滑组织并不简单地延续到成熟期。相反,通过丘脑皮质投射和其他因素传递到皮层的信息诱导相邻皮层区域之间的明显分化,形成离散区域。
皮层区域如何相互作用？
如前所述,皮层区域可以通过其与其他皮层区域之间特定的输入输出集来表征。在动物研究中,这些关系主要通过使用逆行和顺行示踪实验测量解剖连接观察到。
皮层区域之间解剖关系最完整的描述见于视觉层级的描述(图2D)。视觉区域组织在一个复杂网络中,具有输入输出的部分重叠以及前馈和反馈环路。从这些观察可以得出几个关键结论。首先,皮层区域获取信息的特异性(其独特的区域特异性输入)意味着该区域内的内部处理也将是独特的。其次,提供给后续区域的处理信息(其独特的输出)也将是特异的,不同于任何其他区域的输出。值得注意的是,一个区域可以将其独特的处理信息集发送到许多不同的接收区域,出于许多不同的功能原因。例如,MT（中颞视觉）区可以向参与引发平滑追踪眼动、运动知觉甚至物体识别的区域提供运动处理信息。
在某些情况下,相互发送投射的功能相关区域在空间上相邻。这适用于视觉层级、体感通路和运动系统的大部分。然而,这并不总是如此,特别是对于联合区域。例如,额叶和顶叶区域之间存在多个可分离和平行的连接关系集,跨越皮层中相当大的地理范围。
关键的是,高度连接的区域组对应于功能不同的脑系统,构成大尺度脑网络。我们将在第2部分回到这一点。
皮层区域做什么？
基于其独特的输入和输出,并考虑到其相当复杂的内部组织,单个皮层区域能够计算多个区域特异性的信息处理操作。通常这些多个操作是相关的,但需要不同的计算来产生它们(例如,与视觉运动和视觉形态相关的过程)。
视觉区域的功能处理
大量单位生理学研究已经检验了V1和MT区。这些研究是理解皮层区域能做什么的宝贵知识体系。
V1神经元表现出广泛的功能特性，这是由于它们独特的视觉输入变化使得不同的信息处理操作成为可能。一些神经元表现出特定类型的颜色处理能力。另一些对视觉刺激的空间特征敏感，如它们的方向或空间频率。还有一些对刺激在视野中的运动方向敏感。这些不同的敏感性代表了必须在这个单一皮层区域的神经元架构中执行的不同计算。这些不同的计算在V1中地理位置上有组织。方向选择性组织为一系列风车状结构，风车中心有非选择性的位置，这些位置也优先处理颜色。运动方向选择性主要存在于单一皮层层4C-alpha中。这种区域内组织包含在视野单一地形图中，使V1能够向视觉层级中更远处的其他视觉响应区域（这些区域具有它们自己的特定内部组织）提供不同形式的视觉信息。
V1的信息接收者之一是皮层区域MT(中颞视觉区)。在猕猴、夜猴和懒猴中，大量MT细胞编码视觉刺激运动的方向。相关地，对表征某一运动方向的MT(中颞视觉区)部分进行微刺激会使移动刺激的感知偏向该方向，这表明MT向其一些输出目标提供关于运动的感知信息。有趣的是，MT区域的计算不仅限于视觉运动处理，还包括其他相关类型的处理。例如，MT区域还表征刺激的双眼视差，使得视差在该区域的范围内进行地形映射。
联合区域的功能专门化
在早期感觉处理区域之外的联合区域中,已经描述了更抽象的功能。例如,在猕猴顶叶区域LIP（外侧顶内区）中,已经描述了与知觉决策相关的"证据变量"的表征。在眶额叶13m区中,发现了在味觉判断任务中表征刺激价值的神经元(图3D)。在这两种情况下,周围区域都不显示信息处理中的这些相同特异性。
第2部分：区域化原理对认知神经科学(特别是功能神经成像)的启示
区域化原理和皮层区域的性质应对神经成像研究的理解和解释产生深远影响。皮层区域是功能的基本单位,包含所有层级较低元素表征的信息(如Churchland和Sejnowski所述;图1),包括皮层柱和条纹,一直到神经元和分子水平。在更高层级,区域相互作用形成大尺度网络或系统,这种相互作用产生思维和行为。因此,已知和公认的皮层区域性质应该对源自神经成像研究的数据理解,以及模拟高级脑功能和组织的计算模型施加约束。但情况并非总是如此。在这里,我们指出一些忽视区域化原理的近期陷阱,并为神经成像领域提出明确建议,通过更牢固地基于神经生物学原理来推进工作。
在当前空间分辨率限制下,皮层区域处于适合神经成像研究的空间尺度
如第1部分所述,皮层区域是具有其独特输入、输出和内部组织的固定位置。该区域是离散的,具有精确边界,在成年期,很难移动。在动物研究中,区域大小差异很大,从几厘米大的拓扑组织的初级区域到仅跨越几毫米的小型联合区域。这些大小本身对成像研究有影响。
大多数神经成像研究的典型空间分辨率(体素大小)在0.5到几毫米之间,但数据的有效分辨率(处理过程中插值和空间平滑后)通常要大几倍。在这些分辨率下,试图解析区域内尺度的脑组织特征时存在高度不确定性,因为当研究对象大小与数据分辨率相近时总是如此。考虑到这种不确定性,我们认为将区域本身(具有不变的空间位置、离散边界和独特功能)作为神经成像研究的主要研究对象具有很高的实用性。虽然可以且常见地在体素水平分析图像,但对科学研究而言,以由体素集合组成的区域作为主要潜在神经生物学研究对象可能更有用。
即便如此,还应记住任务fMRI研究中观察到的激活并不一定代表一个离散区域。一方面,"斑块"激活可能不代表整个区域,而是代表拓扑适当的区域内特征。确实,典型分辨率的神经成像研究可以证明区域内组织的存在,至少在较大的皮层区域内。这包括初级运动皮层内的子区域和初级视觉皮层中中央和周边视觉表征的差异处理。如果神经成像序列的空间分辨率超出典型范围(例如,使用更高场强扫描仪),可以观察到不同尺度的组织,如视觉皮层中的柱状结构或层特异性活动和连接模式。神经成像技术的进一步进展可能使更广泛研究区域尺度以下特征成为可能。
另一方面,在最小的区域中,单个任务对比引起的激活"斑块"可能代表多个功能相关和相邻区域的参与(如在"外侧前额叶皮层"中常见的广泛激活,或运动敏感皮层区域MT及其周围区域,这些区域难以用功能神经成像分离,通常被称为MT+复合体)。对许多研究设计来说,有效判断任务是激活单个区域还是多个相邻区域是不可行的,因为这需要确定激活相对于以高精度表征的单个个体的脑组织发生的位置。虽然这样的研究目前不常见,但在未来工作中努力实现这种详细描述将具有很高的价值。
功能神经成像可以提示区域间关系但不能定义直接连接
皮层区域通过前馈、反馈和侧向解剖相互作用相互影响。这些连接集可以在非人类动物中使用示踪技术精确识别,使我们能够定义和表征功能相关区域的回路和系统。一些系统有相对简单的功能解释(如运动、视觉、听觉系统),而其他系统的功能更难理解。系统神经科学的持续进展导致对区域集之间系统连接的更准确和精细描述,从而更好地表征多区域脑系统(如Carmichael和Price定义的多个眶额叶和内侧系统)。
然而,人类神经科学目前没有可用于动物研究的神经解剖示踪工具,这些工具允许精确识别直接解剖连接。目前的扩散成像序列可以描述大的白质束和一些较小的投射,但难以准确追踪连接一直到皮层层或解析在表现出更复杂纤维相互作用的位置的连接束。这种技术限制妨碍了我们以与使用基于示踪的非人类动物研究相同精度全面描述人类活体区域间连接的能力。
尽管如此,神经成像(在人类和非人类动物中)可以用至少两种方式尝试定义大脑中区域的功能系统:(1)功能连接BOLD fMRI(最常见于静息状态,但也包括任务期间)和(2)任务诱发BOLD fMRI(稍后将讨论,同时允许每个区域的多重功能)。这些类型的研究可以以几种方式有效结合,以鼓励比单独使用任何一种方式能够实现的更深入的解释。我们首先关注基于静息态成像的努力,因为利用这种技术的方法已经促使我们对皮层区域化和区域间组织的理解取得重大进展。
静息态成像
1995年，Bharat Biswal及其同事发现，即使在个体处于清醒静息状态时，BOLD信号的波动在功能相关的脑区之间（特别是在感觉运动功能相关区域）也呈现出强相关性。例如，初级运动皮层的体素与大脑其他运动相关区域的体素相关，包括同源运动皮层（对侧半球）、辅助运动区（种子点同侧和对侧）、基底神经节（双侧）、丘脑运动核团（双侧）以及对侧小脑的特定区域。后续研究表明，静息态相关性也存在于默认网络的区域之间（即在目标导向任务期间活动减少的脑区）。
此时，许多研究者开始探索其他脑区之间的相关性，证实了静息态相关性在整个大脑的功能相关区域之间普遍存在，从而绘制出了大脑广泛的相关性关系图谱。这类数据主要用于描述大脑组织的两个方面：首先，这些相关性被用于对大脑进行区域水平的分区；其次，这些相关性被用于描述大尺度区域间系统或"网络"，这些网络跨越大脑的大范围甚至远距离区域。
使用功能相关性进行区域分区基于这样一个理念：具有相似相关性的皮层区块可能代表一个皮层区域。虽然已经采用了多种聚类技术来识别潜在区域，但最成功的尝试采用了"边界映射"方法，这种方法模仿了应用于细胞构筑或解剖连接数据的区域映射技术。在这种方法中，目标是识别皮层表面上感兴趣特征（此处指相关性的相似度）从一种模式突然转变为另一种模式的位置。这种突变被视为离散皮层区域之间的边界。
图4 皮层区域的形成
(A) 大脑皮层区域化涉及一系列过程，其中多个信号分子梯度在脑室区(VZ)诱导基因表达的梯度分布。这种梯度表达传递到皮层板(CP)。在早期发育过程中，内在和外在机制的组合逐渐将这些梯度转化为具有清晰边界的不同区域，在成年后表现为离散的皮层区域。
(B) 丘脑皮质传入纤维的存在是区域化的一个关键因素。在对照组小鼠（上排）中，皮层基因表达模式显示出明显的区域边界（黑色箭头），而在几乎没有丘脑皮质传入纤维的小鼠（下排）中，这种表达更为渐变，没有明显边界（红色箭头）。
图5 使用静息态相关性对人类皮层区域进行分区
(A) RSFC（静息态功能连接）模式在皮层表面表现出突变。在一组年轻成年人受试者中，在角回(AG)和缘上回(SMG)之间的位置(R2-R8)获得了RSFC图谱。右侧图显示了每个位置的RSFC图谱与其他位置RSFC图谱的相似性（空间相关性）。从SMG（缘上回）到R4的区域RSFC图谱彼此非常相似，随后是一个突变位置(R5)，然后是第二组区域，这些区域的图谱彼此高度相似并与AG（角回）区域相似。
(B) 边界图中，明亮的颜色表示在多个皮层顶点中可靠发现RSFC模式突变的位置，代表皮层区域之间的潜在边界。暗淡的颜色代表RSFC模式相对稳定的位置。
(C) 基于B中边界图得出的RSFC定义的大脑区域分区。区域根据功能系统标签着色，这些标签是使用静息态相关网络的社区检测定义的。
这些分区方案覆盖整个皮层表面，效果相当好。以这种方式定义的许多分区与通过其他程序（包括任务诱发fMRI和细胞构筑学）识别的功能分区相对应。已经开发了几种不同的基于边界的分区方案，大多数在主要特征上表现出相当大的重叠，尽管与动物研究中使用解剖连接定义的区域分区一样，目前还没有一个被广泛接受的分区方案。然而，值得注意的是，在每个现存的分区方案中，边界和分区都遍布整个皮层。
大尺度网络的识别始于2000年代。这些工作试图将具有相似功能特征（如与大脑其他部分具有相似相关性）的体素集或分区区域归为一组，将其与具有不同特征的其他体素集或区域分开。从网络角度来看，这相当于识别彼此具有高度相关性而与其他模块或社群中的区域相关性较弱的"社区"。在当前的成像文献中，这些通常被称为"网络"或"系统"。
两篇论文描述了覆盖皮层表面的7-20个相对独立的网络的总体表征。尽管定义网络的方法论方法很不相同，但这两篇论文中概述的大多数网络都非常相似。重要的是，几个网络与已知的大脑功能系统（如视觉系统、额顶叶任务控制系统、默认系统）高度对应。同样重要的是，这些系统在成年人中表现出令人惊讶的稳定性，至少持续数天，可能持续数月到数年。
在这两种用例中（形成分区或网络描述），都是将区域间的相关关系以类似于解剖连接的方式处理。然而，重要的是不要假设这些相关性实际代表解剖连接。即使在Biswal等人的最初描述中，相关性也与直接解剖连接不一致，因为运动皮层与小脑表现出明显的相关性，尽管两者之间没有直接的单突触连接。同样，尽管左右半球V1区的中央凹表征彼此强相关，但在灵长类动物中它们只是通过至少三个突触间接连接。因此，功能相关性可以反映跨越多个突触步骤的解剖连接关系。
神经影像学应该假设存在离散的区域边界
如第1部分所详述，皮层区域由多个发育过程的相互作用形成。在早期发育中，皮层层面由几个相互作用的化学梯度组织。然后，通过与皮层下生理学的功能相互作用，这些梯度为离散皮层区域的塑造提供了坐标框架。
现代神经影像学的一个研究方向认为，成熟的成年皮层是由一系列平滑变化的、连续的梯度组织的，这些梯度沿着皮层进展，特别是从初级区域到联合区域。这种梯度的变化被认为与发育过程中的变化、不同群体间的差异或认知过程的变化相对应。然而，这种假设的平滑梯度组织与第1部分详述的已建立的离散区域化知识不一致。虽然连续的地形梯度可以存在于离散的皮层区域内（如初级视觉皮层的视觉地形组织），但这些梯度在区域间并不是大尺度连续的。相反，当相似的梯度存在于相邻区域时，它们在区域边界处往往是反转的，而不是连续的（例如V1到V2；A1到带区）。这也与人类神经影像观察到的非相邻区域之间复杂的、交错的功能关系不一致，这种关系在平滑进展的梯度模式中是不应该存在的。
图6 外侧前额叶皮质中连接性和任务活动的突变模式
(A) 在示例受试者中，基于梯度的边界映射方法在外侧前额叶皮质识别出功能连接突变位置。七个大致呈前后排列的种子点显示出明显不同的全脑功能连接模式，反映了与额顶叶（种子1、4、5和7）、显著性（种子2）、背侧注意（种子3）和语言（种子6）网络的交错连接。
(B) 在三个示例受试者中，外侧前额叶皮质的不同、交错区域在持续空间注意听觉（暖色）与视觉（冷色）刺激时表现出差异性活动。
我们认为，这是方法与生物学被混淆的情况。我们不否认皮层存在大尺度组织，联合区域与初级区域相邻，且这种组织在发育过程中由信号分子梯度建立。然而，基础神经生物学告诉我们，皮层组织很可能由一系列多个离散的、网络化的区域组成，而不是连续的梯度。
值得注意的是，使用高采样单个受试者神经影像数据的研究表明，个体人脑中的区域边界和网络特征与使用大组平均数据估计的结果有所不同。与组平均数据相比，个体水平的区域和网络估计具有更精细的空间特征，在皮层各区域之间的转变更为锐利。这是因为在空间变异的大脑组织中平均数据的过程会导致更平滑、更连续的数据（图7A）。
这些观察表明，最初从组平均数据得出的区域分区和网络图谱并不能完全代表个体大脑中的实际情况。因此，在数据分析中应用组水平的区域和网络分区时必须格外谨慎。最后，在考察皮层组织时常用组平均数据可能导致了平滑变化梯度的说法。事实上，当在个体中计算时，主要梯度包含锐利的边界、空洞和梯度方向的突然反转，这表明存在复杂的区域地形，而不是遵循简单的初级到联合区的线性进展（图7C）。与其衍生的连接数据一样，主要梯度在组平均数据中比在个体数据中更加平滑。
图 7：对多个受试者的 fMRI 数据进行平均会增加功能连接的平滑度，弱化区域之间的过渡，并导致出现平滑的主梯度组织
(A) 来自十个高采样个体的所有皮层位置的功能连接模式的空间平滑度分布，以及这十个个体的平均数据分布。组平均连接数据比任何个体的数据都更平滑。
(B) 左图：表示相邻连接模式之间转换幅度的局部连接梯度，在示例高采样个体和十个个体的平均数据中计算。个体受试者表现出更强和空间上更锐利的连接转换。右图：转换幅度图的空间平滑度。
(C) 左图：在示例高采样个体和十个个体的平均数据中计算的大脑组织主要梯度。个体受试者的梯度并不表现为从初级到联合皮层的平滑线性进展，而是呈现出具有锐利边界、空洞和反转的复杂地形。右图：主要梯度图的空间平滑度。组平均梯度也比任何个体受试者的梯度更平滑。
神经影像学应该假设区域具有时间不变性
虽然区域之间的功能相关性通常是稳定的，但在成年期可能在解剖连接无法改变的时间尺度上发生实质性改变。例如，固定一只手臂可以在几小时内导致运动区域和相关控制区域之间的相关性发生显著变化。学习研究显示，仅需几次训练就能产生特定的连接强度变化。真正的区域间解剖连接不会在这个时间尺度上出现和消失。相反，这种相关性的短期变化很可能是由区域间投射的突触效能的快速变化引起的，这种变化会调节一个区域对另一个区域的有效影响。重要的是，这些相关性的变化似乎遵循区域关系和拓扑结构。
更广泛地说，最好将功能MRI得出的网络概念化为一组相对稳定但可修改的区域间功能关系。这些区域间网络关系代表了可以执行特定任务的组织架构。这些网络的稳定性反映了潜在的稳定解剖基础（无创神经影像可以近似但无法精确描述），而其可修改性来自于反映区域间交互最近加权统计历史的暂时性突触变化。这种观点的一个重要结论是：区域和区域边界由解剖基础固定，可以维持数十年。区域的位置是固定的的，即使在较短的时间尺度上也不会移动。
然而，由于fMRI测量相对于固定解剖结构的不稳定性，使用这些方法可能会得出"区域"在短时间尺度上位置不完全稳定的结论。然而，这些论点混淆了方法和生物学。真正的皮层区域是沿皮层表面的离散和固定结构。任何导致区域边界在短时间尺度上跨皮层移动的处理方法、分区方案、计算模型或其他神经影像分析都与侵入性结构数据的稳定性不一致。从这些结果得出的结论应该是所用方法可能受到数据中信号或噪声特性的影响，而不是实际的区域边界在动态移动。
神经影像学应该认识到皮层区域执行独特而特定的功能，同时也允许每个区域具有多重功能性
从动物研究可以清楚地看出，一个皮层区域有受限的处理操作集合。这些操作由区域的特定输入、区域内的组织约束（如柱状）处理以及区域将其处理输出投射到的目标驱动。然而，应该强调指出，研究充分的区域并不表现出单一功能。相反，如第1部分所述，每个区域似乎执行多个可分离的、往往相关的子区域功能。V1有处理视觉输入的颜色、形状和运动的可分离组件。MT（中颞视觉）区域似乎同时处理视觉运动和视差。这两个区域都向视觉层级中的其他区域提供信息。
神经影像领域在无休止地争论某个特定皮层部分的具体功能时，已经忽视了这种多功能性的可能性。这些争论通常源于基于任务的神经影像发现，这种方法可以识别被特定任务操作改变活动的区域集合。这些任务常被认为会唤起特定功能或功能域，因此被该任务激活的区域在概念上被认为专门用于该功能。
然而，没有任何任务是"纯粹的"，意味着无论研究中的控制条件如何巧妙安排，都无法完全分离任何特定过程。例如，"n-back任务"是理解工作记忆的典型任务。但实际上，n-back任务需要感觉和运动处理、维持任务目标和跟踪表现错误的控制信号、对任务刺激和扫描仪环境条件的长期记忆的偶然产生，以及其他研究者未知的各种过程。即使是需要最低水平参与者参与的任务，除了引发科学兴趣的目标过程外，也会引发这种复杂的多域处理。大脑不太可能仅使用单个区域或系统，甚至很小数量的区域或系统来执行如此复杂的任务。
如上所述，单个任务可以唤起在多个皮层区域中表现的多个过程。然而，一个特定区域也可以处理多种类型的信息。Petersen和Sporns提供了一个很好的例子：枕颞下皮层的一个区域（可能是一个区域或一组相邻区域）在人们执行阅读任务时被激活，这个区域在视觉呈现词语处理相关任务的综述中被识别出来。与其他通常在类别相关大脑激活研究中考察的物体类型（如面孔和身体部位）相比，该区域对词语和字母串的激活更强。它通常被称为视觉词形区，并被包括在阅读网络的描述中。然而，更仔细的研究发现，该区域也对其他非字母相关的刺激有反应，包括线条图画和其他空间组织的物体。此外，静息态功能连接分析表明，该区域与附近的"语言"区域连接并不强，而似乎是延伸到枕叶上部和顶叶上部的背侧注意网络的一部分。
对于某些脑区，其功能存在广泛分歧，甚至对其是否具有功能专门化都存在争议。前扣带回就是一个典型例子，一些人认为它是冲突监视器，另一些人认为它由唤醒或努力驱动，还有人认为它处理疼痛。我们团队的研究表明，前扣带回/内侧前额叶皮层的单个位置携带着多种信号：任务块开始的编码信号、在任务块持续期间维持的信号，以及反映多个离散处理类型的信号（包括反应时间、错误编码和输入模糊性编码）。每一个这样的信号都需要前扣带回执行不同的计算或接收与这些不同过程相关的独立输入。这些计算可能都是相关的——就像V1执行多个可分离的计算来实现基础视觉处理一样，前扣带回可能执行所有这些计算来实现自上而下的任务控制——但正如从动物研究中可以预测的那样，它们在形式上都具有广泛的多功能性。
图8 前扣带回和岛叶皮层区域的多重功能性
(A) 在一组区域中（最显著的包括背侧前扣带回和前岛叶），fMRI信号反映了多种不同类型的处理，包括任务启动（左上）、任务维持（右上）和错误（底部）。
(B) (A)的叠加图展示了这些信号的共同位置。
(C) 在背侧前扣带回和前岛叶的fMRI信号反映了反应时间（左）、模糊性（中）和错误（右）。
(D) (C)的叠加图展示了这些信号的共同位置。
以上所有内容引出了认知本体论映射的最后一个关键问题：皮层区域（甚至大脑系统）执行的操作不必与我们的心理结构相对应。区域功能和认知标签之间缺乏一一对应关系应该促使我们重新考虑我们试图映射的心理结构的神经生物学独特性，而不是重新发明已建立的大脑组织和功能原则。
结论
皮层区域的存在和性质是系统神经科学的基本原则。支持其存在的证据跨越了人类和非人类动物的结构建筑学、连接性、电生理学和神经影像学数据类型。区域覆盖整个皮层，在没有大的扰动的情况下，其位置是固定的。区域相互作用形成大尺度网络，可以被特异性地招募来执行新任务。它们的大小使其成为神经影像研究的重要分析尺度。因此，皮层区域应该为神经影像结果的解释以及用于推进我们对大脑功能和组织的理解提供深刻的约束。