引言

症状的共存与脑-症状关系

     重度抑郁障碍（MDD）被认为是一种情绪障碍，其症状包括情绪低落、持续的悲伤、缺乏动力以及失去兴趣或快乐感。然而，其症状范围远不止于此，患者还表现出共存的认知变化（例如反刍思维和工作记忆受损）、躯体神经生理变化（如胸痛、便秘、肠易激综合症等）、人际关系问题（例如社交焦虑和撤退症状）、感觉-感知缺陷（异常视觉感知）以及运动或精神运动迟滞或激动等症状。如此众多的症状及其共存的起源何在？解决这一问题是本文的主要目标。在描述我们的假设和方法之前，我们希望简要回顾连接大脑与MDD症状的两种方式，例如局部化观点和全局化观点（图1）。

图1 关于脑-症状关系的局部化和全局化观点的主要方面

     根据所谓的大脑局部化观点，精神病理症状与大脑内的特定区域或网络以或多或少的一对一方式相关。例如，异常的悲伤与扣带前皮质下区和杏仁核的活动增加有关。反刍思维，尤其是自我关注增加，与默认模式网络（DMN）的皮质中线结构活动增加相关。躯体神经生理症状与岛叶相关，而精神运动迟滞通常与运动皮质活动减少相关。最后，工作记忆缺陷与外侧前额叶皮质的功能减退有关。这种基于局部区域或网络的方法的扩展可以在最近绘制的假定支持所有MDD症状的MDD回路中找到。

      尽管局部化方法在大脑功能关系方面对精神障碍机制的理解贡献良多，但当前的方法学发展表明，大脑功能关系可能以更层次化和整体化、因此更全局的方式运作。我们需要指出，我们并不认为我们更全局的方法与那些更关注区域、网络和特定频率的局部观点相矛盾。相反，我们假设，特定区域、网络或频率的激活可能需要在更广泛的背景下进行理解，即它们可能从共享的底层全局拓扑动态基础中涌现并相互区分。以这种方式构思，我们的全局拓扑动态方法可能为具体的区域、网络和频率提供更广泛的神经背景层，包括它们各自作为前景层运作的功能。

     最新证据显示，关于大脑-行为关系的更全局化观点正越来越受到关注。例如，大脑似乎表现出一种内在组织，例如沿着单模态和跨模态区域轴线的拓扑结构。这种单模态-跨模态梯度反映为高阶联想跨模态区域之间的功能连接模式远比与低阶感觉单模态区域之间更为强烈。这与相应的动态差异一致，因为跨模态区域显示出比单模态区域更长的时间尺度。

     这种大脑的全局拓扑观点使得同一功能可以与多个区域或网络相关联成为可能，例如多对一关系，或者相反，一个区域或网络可以参与不同的功能，例如一对多关系。相应地，最近的动物研究表明，像运动行为这样的行为实际上不仅由运动皮质本身及相关区域介导，而是由整个大脑及其各种区域和不同时间尺度所特征化。在人类方面，全局大脑活动通常通过全局信号（GS）及其在特定区域或网络中的表现来测量，例如全局信号拓扑（详见参考文献[34]的最新综述）。

     特别是，最近的证据表明，大脑表现出“全局”活动，类似于经济和气候系统，在局部区域和网络之间以非均匀的方式调节。这种调节涉及下丘脑核团，如缝核、Meynert基底核和黑质，影响皮质活动。动物研究表明，多个脑区共同贡献于特定行为，支持了全局大脑活动在行为中的作用。在人类fMRI中，全局活动通过GS来测量，定义为全脑体素或灰质体素的平均值。

     需要指出的是，GS（全局信号）通常被视为一种主要的方法学因素，因为其包含或排除显著影响任务阳性和任务阴性网络之间的关系，可能引入反相关。此外，GS已被与额外的非神经源（如呼吸和心跳）相关联，尽管这些可能以生理方式调节大脑的全局活动。这进一步得到结合ECoG/电生理学和fMRI研究的支持，这些研究揭示了GS与神经活动之间的直接关系，表明GS不仅仅是噪声。从这种生理角度来看，GS展示出特定的动态拓扑，在不同大脑区域存在变化，并在各种神经和精神障碍中发生变化，表明其在大脑和行为中的潜在生理作用。

目标和具体目标

    我们在此对重度抑郁障碍（MDD）应用更为全局的拓扑方法，展示其如何很好地解释观察到的拓扑变化和症状的共存。我们将分三个阶段进行：

    首先，我们将对MDD中全局拓扑变化进行叙述性回顾，特别关注单模态与跨模态拓扑的变化。其次，我们将重点研究两种候选机制，即动态变化和兴奋-抑制平衡的变化，这些机制可能是MDD中异常拓扑组织的基础和中介。最后，我们将尝试将这种拓扑动态重组与MDD的各种症状及其共存联系起来。

     在继续之前，我们将简要定义两个关键概念，即“全局”和“拓扑”。这里的“全局”并非绝对意义上的（即在特定功能过程中涉及所有单一区域），而是相对和更定量的意义，即或多或少的区域和/或网络参与构成行为和功能。因此，大脑-行为/功能（或大脑-症状）连接可以通过多对一（多个区域/网络涉及一种行为或功能）或一对多（一个区域/网络涉及多种行为）关系来建模。特定区域/网络的神经活动变化充其量可能是必要的，但本身并不足以解释症状。相反，不同区域或网络之间更为全局的拓扑关系则足以解释行为、功能和症状。

     拓扑概念最初来源于地理学，涉及自然特征如山脉、湖泊、森林等的组织和结构，尤其是它们之间的相互关系——例如在地图上的可视化。这种意义上的拓扑需要与数学中的拓扑概念区分，后者关注形状及其变形。我们在此关注大脑的拓扑，而非其拓扑学，因为我们旨在探讨各个区域和网络之间的组织和结构，即单模态和跨模态区域之间的平衡和相互依赖如何在MDD中以异常的方式转变。综合来看，这构成了我们所描述的“拓扑重组”，它扩展了我们早期的“抑郁静息状态假说”并补充了其他MDD模型（见BOX1）。

第一部分：MDD中的全局拓扑变化

默认模式网络和感觉区域中的异常全局信号拓扑

     有多种证据表明MDD中大脑神经活动存在全局性变化（相关大脑全局活动及其动态的测量方法见BOX2）。研究全局变化的一种方法是测量全局信号及其在特定区域内的分布或表现，例如全局信号拓扑（详见[34]的综述）。全局信号通过大脑的全局功能连接性来研究，生理上，这基于不同区域之间的神经同步。因此，全局功能连接性的变化表明神经同步性的变化。Han等人研究显示，急性MDD受试者的海马旁回和海马的静态全局功能连接性降低，这与精神运动迟滞程度呈负相关，即这些区域的全局功能连接性越低，精神运动迟滞越严重。此外，MDD受试者表现出动态性的增加，例如内侧前额叶皮质的变异性。Niu等人使用fMRI分析了71名急性MDD受试者和71名健康对照（HC）的全脑静态和动态功能连接性。使用机器学习作为分类器，他们显示动态功能连接性（有无全局信号）均可实现100%的MDD与HC分类。默认模式网络、小脑和皮质下区域是区分MDD和HC的最佳区域。与动态功能连接性相比，静态功能连接性仅在未进行全局信号回归（GSR）时具有高区分度（96%），而包含GSR时区分度下降到38%。

     这些发现清楚地强调了全局大脑活动及其动态性在预测MDD与HC神经差异中的关键作用。此外，Liu等人研究了未用药MDD（n = 34）和焦虑障碍（AD）（n = 31）中的图论全局网络属性。他们显示，两组均表现出全局网络属性和局部更多节点特征的重大变化。尽管MDD和AD的分类准确率达到71%，但全局动态皮质下-皮质功能连接性测量在两组中对症状严重度的预测能力很高。因此，全局和局部变化的结合表明MDD中存在多层次的拓扑模式，正如作者在其论文标题中所强调的。

     此外，Scalabrini等人证明了MDD中默认模式网络中特别的全局信号（GS）表征增加。此外，DMN中增加的GS在MDD中与所有其他非DMN区域的GS异常相关，而在HC中这种关系保持独立，即在HC中不相关联——因此，DMN似乎在MDD中“奴役”了非DMN网络。最后，尽管受试者数量相当少，仅约40名MDD患者，但DMN-非DMN功能连接性的程度，即异常的GS拓扑表示，可以高度预测临床症状，即90%，如向量机学习所揭示的。这强调了全局大脑活动的潜在诊断相关性。这些发现进一步得到在MDD中感官与DMN区域之间的神经同步性程度更高的全局静息状态功能连接性增加的观察支持。

     Lu等人的研究将全局信号拓扑（GS拓扑）的研究从静息状态扩展到任务相关条件，重点关注特定任务中的全局信号相关性（GSCORR）。他们的研究发现，未用药的MDD患者在暴露于负面和快速呈现的视觉刺激时，相较于慢速和中性刺激，在DMN和前运动皮质区域的任务相关GSCORR（全局信号相关性）下降。此外，该研究观察到任务相关GSCORR在前后DMN区域以及前运动皮质中的变化与MDD患者精神运动迟滞的严重程度显著相关。具体而言，这些区域的GSCORR越低，精神运动迟滞程度越高。综上所述，从单模态到跨模态区域的转变功能障碍，加上全局信号动态的改变，支撑了MDD中观察到的许多认知和情感障碍。这些神经特征提供了对该疾病病理生理学更为全面的图景，强调了在理解和治疗MDD时考虑局部和全局大脑动态的重要性，而非双相情感障碍（BD）或精神分裂症（SZ）（见图2）。这为未来在临床环境中差异诊断使用这些单-跨模态梯度带来了希望，需进行包括所有三种疾病的大规模研究。

图2：MDD中全局信号拓扑的变化

     透明的罩帽代表全局信号在不同区域/网络中的不同分布。

     GSCORR 任务相关全局信号相关性，P-HIPP 海马旁回，HIPP 海马，DMN 默认模式网络，MTG 中颞回，FUG 梭状回，M1 初级运动皮层。

全局信号拓扑—监测治疗效果

     最早关于抗抑郁药物神经效应的fMRI研究之一由Van de Ven等人在10名健康志愿者中进行。该研究发现，艾司西酞普兰并不改变DMN的全局功能结构。然而，该研究也显示，艾司西酞普兰治疗导致DMN内区域对区域的功能连接性减少，特别是在前扣带皮层与后扣带皮层、海马复合体及侧顶叶区域之间的连接性减少。随后，Eshel等人研究了36名急性MDD患者，这些患者接受了活性或假刺激的背外侧前额叶皮层（DLPFC）经颅磁刺激（TMS）。他们显示，真实TMS但非假刺激TMS导致左DLPFC的全局功能连接性增加，而在TMS治疗前的基线全局功能连接性可以预测治疗反应。此外，左DLPFC到杏仁核的功能连接性在治疗过程中也发生了变化。这些结果共同表明，关于背外侧前额叶皮层的全局功能连接性能够预测急性MDD患者TMS治疗的结果。

     其他fMRI研究则探讨了氯胺酮治疗对急性未用药MDD患者全局功能连接性的影响。Abdallah等人研究显示，在治疗前（基线）左侧前额叶皮层的全局功能连接性降低，而在一次氯胺酮输注后，这种连接性增加并“正常化”。然而，在后侧皮质中线结构中观察到了相反的模式，即在氯胺酮治疗前全局功能连接性增加，治疗后减少（见引文[56]）。Long等人观察到，接受认知行为疗法或fMRI反馈治疗的MDD患者的全脑富集俱乐部功能连接性增加，与未接受治疗的MDD组相比。这与Zhu等人的研究一致，后者显示DMN区域的GS变异性越高，MDD患者对抗抑郁药物的治疗反应越好。

     最后，Zhang等人的研究评估了将氯胺酮与电休克疗法（ECT）联合使用在对丙泊酚-ECT抗拒的抑郁症患者（ECT-RD）中的效果。共有28名ECT-RD患者在两周内接受了氯胺酮和丙泊酚-ECT的交替治疗。治疗效果通过汉密尔顿抑郁量表评估，而大脑功能变化通过全局功能连接密度（gFCD）和功能连接强度（FCS）评估。结果显示，添加氯胺酮相比单独使用丙泊酚-ECT改善了治疗结果，特别是在左侧颞叶和扣带前皮质中增加了gFCD，同时在默认模式网络内减少了FCS。这些功能连接性变化持续了10天，而临床效果仅维持了7天。这些发现表明，氯胺酮增强了ECT-RD患者丙泊酚-ECT的效果，但其全局神经和治疗效应似乎仍然短暂。综合所有研究结果，表明大脑全局拓扑的变化在监测治疗效果方面具有潜在的应用价值。

MDD中的异常单模态/跨模态梯度

     这些研究结果突显了全局大脑活动从外围的单模态低阶感觉和运动区域向核心的跨模态高阶联想区域的异常拓扑转变。这可以通过测试和测量反映大脑核心-外围组织的单模态/跨模态区域之间的梯度来直接验证。

     最近的研究确实显示了MDD中异常的单模态/跨模态梯度。Xia等人进行的一项近期大规模静息态fMRI研究显示，单模态/跨模态梯度在MDD中的静息态信号方差较健康个体更低。MDD受试者的空间变化也较少，且单模态/跨模态梯度向DMN方向偏移，即视觉网络和SMN的梯度得分向中心（因此远离外围，向核心）偏移。这些发现与跨模态DMN活动与单模态感觉活动异常相关的观察结果相符。

    最后，利用Neurosynth平台进行的大规模自动化fMRI数据综合分析，Xia等人显示，梯度改变的区域与MDD中改变的感觉-感知和认知功能相关。其他研究也证实了这种异常的单模态-跨模态拓扑。Pasquini等人观察到DMN、边缘系统和执行网络的梯度降低，表明其神经同步性增加。这主要在治疗抗拒的MDD患者中观察到，并与其基线焦虑水平相关。Xiao等人也在皮质层甚至皮质下层面发现了MDD中单模态/跨模态梯度的类似变化（详见下文）。综合所有发现，这些研究强烈表明MDD中存在从单模态感觉和运动区域向DMN和前额叶皮层等跨模态区域的异常拓扑转变。

     最后，另一项研究表明，这些全局拓扑变化与时间特征的变化（如动态性）相关。Javaheripour等人的静息态fMRI研究通过使用隐马尔可夫模型（HMM）分析全脑动态，调查了MDD的神经机制。该研究涉及314名MDD患者和498名健康对照。HMM用于识别功能连接性和大脑活动的变化，定义了六种不同的神经动态状态。研究发现，与健康对照组相比，MDD个体在一种神经状态中花费更多时间，并且在该状态中表现出更大的时间稳定性，该状态特征是所有大脑网络的功能连接性降低，但躯体感觉运动、突显和背侧注意网络的活动增加。这种状态的普遍性和稳定性与抑郁症状的严重程度显著相关。相比之下，健康对照组主要表现出一种区域之间连接性强但整体全局大脑活动较弱的状态。这些结果强调，大脑全局拓扑的时间特征的破坏与MDD中抑郁症状的持续性和严重性相关。

第二部分：大脑异常全局拓扑的神经机制

     上述发现清楚地表明，MDD中大脑的全局活动发生了变化，从单模态感觉区域转向跨模态联想区域。因此，我们提出疑问：这种全局拓扑转变的来源和机制是什么？在此，我们确定了两个关键的候选机制：即动态变化伴随的异常减缓（ABS）和异常的兴奋-抑制平衡（EIB）。

机制一：单模态/跨模态区域动态减缓与动态性降低

     大脑的单模态/跨模态拓扑与相应的动态差异（如时间尺度）相伴随。通过自相关窗口（ACW）测量的内在神经时间尺度（INT）显示，无论是在fMRI还是MEG 研究中，单模态和跨模态区域的时间窗口长度不同。具体而言，单模态区域表现出较短的ACW（自相关窗口），而跨模态区域则表现出较长的ACW 。

     因此，可以预期，MDD中从单模态向跨模态区域的拓扑转变伴随着相应的动态转变，即从较短的时间尺度向较长的时间尺度转变。确实有初步证据支持这一点。静息状态活动在视觉皮层和内侧前额叶皮层以及MDD中各种其他区域表现异常缓慢，这通过功率谱向较慢频率的偏移以及较快频率的功率减少得以证实。这与其他静息状态发现一致，即默认模式网络（DMN）和前顶叶区域的动态功能连接性停留时间更长、变异性更低，从而指示更高且更长的时间稳定性 。

     综合来看，这些发现尽管尚不完全确定，但表明从单模态向跨模态区域的拓扑转变在MDD中伴随着从较短时间尺度向较长时间尺度的相应动态转变。然而，这种看似全局性的皮层活动减缓的起源和机制及其对全局拓扑的影响尚不清楚。

    一种可能的假设是，在处理和编码快速输入动态时，输入区域如视觉皮层的异常减缓可能会在整个大脑中回响，从而将其拓扑从单模态向跨模态区域转变。确实有初步证据支持这一点。静息状态和任务状态下视觉皮层活动的减缓伴随着功能连接性的增加，例如与DMN区域如前扣带皮层和内侧前额叶皮层的同步化，这反过来可能会减缓后者。具体而言，研究表明，视觉皮层静息状态中的动态变化（如减缓）与其与前DMN区域的异常增加功能连接性相关。尽管尚不确定，这表明动态转变与MDD中的拓扑变化之间存在密切关系。例如，视觉皮层的动态转变（如减缓）进一步得到MDD受试者对尤其是快速视觉刺激反应性降低的观察支持。然而，我们需要谨慎，因为未来的研究有必要将视觉皮层静息状态中异常缓慢的动态性与单模态/跨模态拓扑转变及任务状态下对快速刺激反应性的降低联系起来。

     另一种可能的假设是，缝核等皮质下区域的动态变化可能会在皮层中回响。确实有初步证据表明，甚至像血清素能的缝核和多巴胺能的腹侧被盖区等皮质下区域也表现出频谱减缓，例如功率谱向较慢频率的偏移，以及排列熵的降低。鉴于已知的血清素能调节，尤其是DMN，缝核的频谱减缓可能也会通过使其神经活动变慢来影响DMN。这种DMN神经活动的减缓可能延长其时间尺度，从而以异常强烈的方式增加其内部同步化及其与非DMN区域的同步化。这反过来可能导致观察到的从单模态向跨模态区域的转变，包括其对尤其是快速刺激的异常低神经反应。

机制二：兴奋-抑制平衡（EIB）的变化导致单模态和跨模态拓扑的变化

     在健康个体中，研究发现单模态与跨模态拓扑伴随着EIB的相应梯度变化。具体而言，从单模态到跨模态区域，兴奋相对于抑制的水平逐渐增加。这对MDD具有重要意义。鉴于MDD中从单模态到跨模态区域的异常拓扑转变，可以预期兴奋相对于抑制的异常增加，尤其是在跨模态区域。

     这与MDD中GABA能和谷氨酸能EIB水平的全脑变化观察结果一致。Hu等人最近的一篇综述从拓扑角度审视了尸检研究。抑制性GABA相关的遗传标记在DMN区域以及单模态区域如枕叶皮层和运动皮层中减少，这反过来使这些区域的EIB向兴奋水平增加方向转变。尽管尚不确定，我们因此假设从单模态到跨模态区域的拓扑转变与EIB中兴奋增加的相应转变有关。

     在皮质下边缘区域，如杏仁核等，也可以观察到抑制性GABA相关标记的减少，这与皮层水平一样，使这些区域的EIB向兴奋增加方向转变。增加的皮质下兴奋随后可能在皮层水平上回响，导致类似的变化。这也与观察到的皮层水平上单模态-跨模态梯度变化与杏仁核及其他如丘脑和尾状核等皮质下边缘区域变化共存的现象一致。尽管尚不确定，这进一步支持了异常的皮质下-皮质拓扑与皮质下-皮质EIB(兴奋-抑制平衡)中向兴奋转变的相应变化有关的假设。这至多是一个初步且探索性的假设，因为连接EIB(兴奋-抑制平衡)、皮质下变化和皮层拓扑转变的详细机制尚不清楚。

      综合来看，这些发现表明EIB在单模态到跨模态区域的全局拓扑转变中发生了变化。感觉输入区域和DMN区域中GABA能抑制的减少似乎与侧前额叶皮层中GABA能抑制的增加形成对比。此外，实证数据和计算模型提供了初步证据，表明感觉输入区域如视觉皮层中GABA能抑制的减少可能与MDD中从单模态到跨模态区域的拓扑转变相关，甚至推动了这一转变（见图3）。应用于临床环境，这意味着在视觉皮层进行经颅磁刺激的治疗干预可能改变MDD中的异常拓扑转变，这一点确实得到了两项最近研究的支持。

图3 兴奋-抑制平衡（GABA与谷氨酸）的变化导致单模态和跨模态区域/网络的变化

     最后，尽管尚不确定，减缓的速度和EIB(兴奋-抑制平衡)的改变可能彼此相关，鉴于EIB中兴奋水平的增加与大脑内在神经时间尺度的延长密切相关。当存在失衡，特别是兴奋相对于抑制的增加时，神经回路可能变得过度活跃或过度同步，导致整体动态变慢。这是因为在没有足够抑制性平衡的情况下，过度兴奋可能导致神经元持续发放和信号终止延迟，表现为跨区域功能连接性的减慢和区域内时间尺度的延长。特别是在MDD中，异常的拓扑转变和跨模态区域中兴奋的增加可能异常地延长后者的时间尺度，导致情绪和认知处理中的异常缓慢，包括它们的异常稳定和持续。然而，这一点目前仍然是推测性的。

第三部分：从大脑到症状——拓扑和动态重组连接神经和心理层面

拓扑重组——从“神经同步”到“心理同步”

     上述发现清楚地表明，拓扑重组伴随着从单模态区域向跨模态区域的转变。在抑郁状态下，单模态感觉区域与DMN的跨模态区域之间的同步性更强，因此它们之间的连接也更紧密，前者被后者“奴役”。我们现在假设，单模态与跨模态区域之间异常强烈的“神经同步”在心理功能上也表现为相应强烈的同步。具体而言，我们认为这种异常强烈的“心理同步”涉及以下关系：1. 感知和行动与认知和情感，2. 面向外部的认知与面向内部的认知，以及3. 非自我与自我。

     有多种证据表明，MDD中视觉感知的下降与视觉皮层功能的减弱有关。在运动功能方面亦是如此，例如MDD中的精神运动迟滞。尽管精神运动迟滞伴随着运动皮层活动的减少，但后者似乎源自于皮质下运动区域（如皮质下缝核）和皮质输入区域（如视觉皮层）的外部来源（见图4）。相应地，这些研究观察到精神运动迟滞与视觉皮层功能及其与运动皮层的功能连接相关，而不仅仅是与运动皮层活动本身相关（见图4）。在MDD中，感知和行动减少，而负面情感和认知异常增加。这表现为异常的悲伤和反刍思维，这两者都与DMN中的神经同步性增加有关。

图4：MDD中皮质下-皮层层次及不同的精神运动症状

     皮质下与皮层之间的功能连接（FC）关系的示意图，包括丘脑-感觉运动网络（Thal-SMN）、黑质-基底神经节/丘脑（SN-BG/Thal）和缝核-基底神经节/丘脑（RN-BG/Thal）之间的关系。

     黑色箭头表示功能连接：粗箭头表示高功能连接（与符号无关），虚线箭头表示低功能连接（趋向于零值）；“+”表示正功能连接，“−”表示负功能连接，“0”表示功能连接接近零。粉色表示DMN，透明度表示网络的强度：兴奋性弱，抑制性强。绿色箭头表示从黑质（SN）到丘脑（THAL）的多巴胺能兴奋路径，箭头宽度表示兴奋效应的强度。红色箭头表示从缝核（RN）到基底神经节（BG，特别是伏隔核）的血清素能抑制路径，箭头宽度表示抑制效应的强度。

DMN：默认模式网络，SMN：感觉运动网络，BG：基底神经节，THAL：丘脑，SN：黑质（多巴胺），RN：缝核（血清素）

      我们现在假设，单模态感觉和运动区域与跨模态DMN区域之间异常增加的神经同步性（例如功能连接性）的程度，与感知和行动受损以及悲伤和反刍思维异常增加的“心理同步”程度直接相关。同样地，这也适用于面向内部和外部的认知平衡以及自我与非自我之间的平衡。有多种证据表明，面向内部和外部的认知平衡是由单模态和跨模态区域的拓扑平衡所介导的（见图5）。如果神经平衡现在异常地向跨模态区域倾斜，就会出现相应的心理平衡向面向内部的认知转变。这通常表现为反刍思维的增加、内部导向思维内容的增加以及自我关注的增加。Keskin等人确实显示，DMN皮层中线区域与自我相关的异常增加的全局活动表现，源于这些区域与包括单模态感觉和运动区域在内的大脑其他部分的同步性增加。

图5 单模态和跨模态脑区及其变化导致面向外部和面向内部的认知，进而导致不同的外化和内化精神病理症状（基于HiTOP，（Hierarchical Taxonomy of Psychopathology，分层精神病理学分类））及其在MDD中的共现（红色箭头圈）。

     综合来看，这些发现表明，大脑的拓扑重组伴随着单模态与跨模态区域的“神经同步”增加，在心理层面上表现为感知与行动、面向外部的认知与非自我、情感与面向内部的认知与自我之间相应的“心理同步”（见图6）。因此，伴随同步性增加的拓扑重组在神经和心理层面上以或多或少类似的方式表现出来。

图6 MDD中自我的三层处理模型的示意图（根据Qin等人[108]），该模型与不同的脑区相关联，并导致MDD的不同精神病理症状（基于HiTOP（分层精神病理学分类））。

     然而，我们需要谨慎。神经同步如何转化为心理同步的确切机制尚不清楚。调查这一点的一种方法是，例如以动态的方式测量神经层面的同步性，即其随时间的波动，然后测试其与感知、运动、情感和认知症状之间同步性的关系。除了在不同时间点（如几天或几周）获得的不同区域之间的神经连接时间序列外，还需要在相同时间点测量不同症状之间相关性的波动。理想情况下，人们会预测涉及运动、情绪和认知的相关区域或网络之间的神经同步波动与各自症状之间关系的波动相关联。

动态重组——从“神经缓慢”到“心理缓慢”

     我们看到，单模态区域向跨模态区域的拓扑转变伴随着大脑神经活动中从较短且较快的时间尺度向较长且较慢的时间尺度的相应动态转变。我们现在假设，相应的时间转变在心理层面上也有所体现，例如在各种心理功能中表现为异常的缓慢。这确实是如此。

     MDD的特征是心理、行为和现象学层面上的异常缓慢。MDD患者在信息处理速度上表现出减少，他们过于缓慢，这在有时间限制的任务中损害了他们的认知表现，而在没有时间限制的认知任务中则表现正常。异常的缓慢也体现在思维动态中，MDD患者倾向于在特别是内部导向的思维上停留更长时间，这种异常缓慢直接与患者反刍思维（如沉思）的严重程度相关，例如沉思。此外，情感上的缓慢和变化减少在MDD中也可观察到，情感在时间上的变化减少。

     即使是行动和感知也未能免于MDD中的异常缓慢。行动表现为随时间的变化减少，导致精神运动迟滞。异常的缓慢也体现在视觉感知中，MDD患者需要更长的时间来识别动态移动的视觉光栅的方向。最后，时间感本身在MDD患者中也表现为异常缓慢和速度减少。

     综合来看，这些发现强烈支持这样一个观点：神经层面上向较长时间尺度和较慢速度的动态重组伴随着心理层面上相应的动态重组。“神经缓慢”似乎转化为或多或少相应的“心理缓慢”。然而，神经缓慢与心理缓慢之间关系的确切机制尚不清楚。一种调查方法可以是建立神经活动变化和思维或情感的心理数据的时间序列，这允许使用与自相关窗口相同的测量方法来衡量它们的速度。同样地，像同步性一样，人们会期望神经数据和心理数据中的速度测量具有相似的变化。

抑郁症状的共现——时空“胶水”与网络方法

      我们看到，全局拓扑和动态变化基本上影响了从感知和行动到情感和认知，甚至自我和时间感等所有心理领域。多种共存的精神病理症状的假设与当前临床使用的分类系统（如DSM-5和ICD-11）一致，这些系统认为某些精神病理症状的数量对于特定障碍类别具有诊断特异性（见图7）。然而，虽然在此多种精神病理症状确实被视为MDD诊断所必需，但它们的系统性或内在关系被忽视。这种系统性或内在关系表现为我们所描述的“精神病理症状的共现”，我们通过以下几个特征进行定义：

     1.共现性涉及多个精神病理症状的同时存在，通常源自不同的功能领域，如情感、认知、运动、躯体-植物神经、感觉-感知和人际关系；

     2.这些精神病理症状反映了不同领域之间的异常平衡和关系，如反刍思维中认知增加通常伴随着运动活动减少，例如精神运动迟滞；

     3.这些平衡和关系表现出某种系统性或内在的模式，例如认知增加（反刍思维）仅与极度负面情绪共现，如MDD，而不与积极情绪增加共现，如躁狂症；

    4.不同的精神病理症状包括它们的系统性关系可以在急性发作（或更慢性的过程）期间同时或依次发生，例如抑郁症中的精神运动迟滞通常先于急性情绪症状；

    5.不同精神病理症状的共现可能被视为特定综合征（或维度）的诊断特异性（而非类别性），以或多或少的跨诊断（类别性）方式出现，例如紧张状态、MDD或精神分裂症（见图1）；

图7 抑郁症（MDD）中精神运动缓慢和精神运动激动等不同精神病理症状的共现

     我们现在建议，神经和心理层面上的全局拓扑和动态变化提供了不同精神病理症状之间的内在或系统性关系，即它们的“胶水”。从单模态到跨模态同步性的变化程度及其在短时间尺度和长时间尺度上的失衡，与感知和行动与情感和认知之间关系的变化有关。这些功能领域中相关的精神病理症状因此可能源自其在神经层面上基础的全局拓扑和动态失衡，而不是来自各自基础区域、网络或回路的局部缺陷，包括它们的时间尺度。不同精神病理症状的共现可以在空间或拓扑方式上通过它们的同时性程度（例如同步性）及其时间或动态特征（例如发生顺序和波动）来表征。因此，不同精神病理症状包括它们的共现在主要是由大脑中基础的全局拓扑动态变化以时空方式塑造的。这构成了我们最近提出的“时空精神病理学”概念。

     这种包括症状共现的时空特征化与更心理学的网络方法（NA）相一致。像精神病理症状的共现一样，NA不将精神病理症状视为孤立的原子实体，而是视为相互依赖的，假定它们在网络内构成；这些网络及其因果相互作用被认为是这些精神病理症状的组成部分。因此，不同的精神病理症状可以被视为在网络内以异常方式相互作用的“因果因素”——它们内在相关，形成我们所描述的精神病理症状的共现。

    NA(网络方法)的一个关键焦点是MDD，已有各种关于其动态的研究报告。Wichers等人对6名MDD患者进行了主观报告（“经验采样”），每3天报告一次，持续3-6个月。通过对这些主观数据的时间序列计算自相关窗口（ACW），他们观察到在急性抑郁发作前一个月，ACW变长且方差增加；因此，ACW（自相关窗口）的延长反映了早期的“临界缓慢”（CSD）。其他研究者也在MDD的主观数据时间序列中观察到类似的ACW延长。最后，这种缓慢的增加伴随着MDD心理网络中不同行为变量之间连接性的增加。尽管尚不确定，我们假设这种心理和行为层面的缓慢与神经层面上的缓慢（例如神经活动速度的降低）存在或多或少相应的关系，正如上述所述有一些实证支持。

结论

    重度抑郁障碍（MDD）的特征是多种精神病理症状的共存，其背后的神经机制尚不清楚。通过回顾近期的研究发现，我们展示了MDD中大脑的全局拓扑从单模态感觉区域转向跨模态联想区域。接下来，我们提出了两种候选机制，即从较短时间尺度向较长时间尺度的动态转变和兴奋-抑制平衡的变化，以介导异常的单模态-跨模态拓扑转变。最后，我们展示了这种拓扑动态重组如何导致MDD中各种精神病理症状的共存，这些症状具有其内在或系统性的关系。这要求当前更多关注特定区域、网络和频率的局部测量方法，需要通过更全局的测量方法如全局信号（GS）、全局功能连接性和自相关窗口（ACW）来补充（详见BOX2）。

     综合来看，我们提出了MDD中神经和心理层面上的拓扑和动态重组，这被视为大脑与症状的“共同货币”（Northoff等，2020a和b）。这使得“拓扑动态重组”能够建立一个整合的大脑-心理或更好整合的大脑-症状模型来解释MDD症状。以这种方式，它进一步发展并为精神病理症状的真正拓扑和动态特征化提供了基础，从而引入了所谓的“时空精神病理学”（Northoff等，2023 [98, 99]；Northoff和Hirjak [95]；Northoff等，2016 [99]）。这扩展了近期的“抑郁静息状态假说”，并补充了其他抑郁模型（见BOX1）。