引言   

        硼中子俘获疗法（BNCT）是一种可用于治疗恶性肿瘤的“药-械结合”的二元靶向治疗方法。BNCT通过对吸收了硼药的肿瘤组织进行选择性中子照射，在细胞内进行微米级尺度可控的核反应，放出阿尔法粒子和锂-7粒子杀死肿瘤细胞。BNCT针对恶性脑癌、复发性头颈癌、恶性黑色素瘤、转移肝癌、骨肉瘤等开展了临床试验，结果表明BNCT具有更好的治疗响应和更少的并发症，明显提高了患者的生存期。针对扩散、转移、多发、复发等癌症，具有潜在治愈的可能性。2020年3月，日本住友的BNCT治疗设备、日本斯特拉制药公司（Stella Pharma Corporation）的硼苯基丙氨酸（BPA）型硼药正式在日本获批上市，2020年6月份BNCT治疗被列入日本国家医保，标志着BNCT作为新型肿瘤治疗方法开始正式临床应用。

       国内已有多家科研院所及企业开展BNCT技术开发及产业化推广，期望将BNCT发展成为一种临床可用的肿瘤治疗手段。然而，BNCT是一种高度复杂的肿瘤放疗模式，其研发和应用过程涉及加速器物理、核工程与核技术、制药学及药理学、辐射探测与辐射防护、计算机及信息技术、辐射生物学、放射肿瘤学、临床医学等多学科交叉和多领域专家的共同参与。BNCT的顺利发展需要多行业领域（研发、制造、监管、医疗、教育、科普）以及多学科知识背景人员的广泛参与。

       BNCT技术研发及临床应用团队需要掌握多学科交叉的专业知识，本工作将一些核心BNCT文献翻译、汇编成一套《BNCT知识宝典（中文版）》，其中2022年版本挑选了59篇科技报告/博士论文、共计4600余页、230余万字，主要涵盖中子照射设备及硼药技术开发、BNCT剂量计算与剂量测定、BNCT非临床及临床研究、BNCT药-械注册申报及审评审批、BNCT技术发展及临床应用指南、BNCT产业现状与规划等。该内部资料可以发挥以下作用：BNCT研发团队健全BNCT技术体系的专业指导，BNCT项目落地参与各方的培训教材，BNCT相关产品编制产品规格书、使用手册及QA流程的重要依据，制定行业标准及监管规范的核心参考材料，成功的BNCT研、学、产、管、医密切协作的经验借鉴。此外，本中文版可作为国内科研院所开展BNCT基础研究及发展BNCT先进技术的重要参考资料。

清单

第1部分 综述（7）

1.1、中子俘获疗法现状，国际原子能机构，2001年，277页

1.2、基于研究用核反应堆开展硼中子俘获疗法（BNCT）的要求 ，欧盟委员会 联合研究中心 能源研究所，2009年，141页

1.3、用于成像引导BNCT应用的含硼化合物，都灵大学，2012年，25页

1.4、中子疗法进展，国际原子能机构，2013年，45页

1.5、硼中子俘获疗法的护理实务和今后的展望，京都大学复合原子能科学研究所，山本由佳/日本放射線看護学会誌[J]，2020年，13页

1.6、硼中子俘获疗法中的治疗诊断方法，德国硼中子俘获疗法学会，沃尔夫冈 A. G. 索尔文等人/Life[J]，2021年，25页

1.7、硼中子俘获疗法的历史与现状，迈阿密卫生系统大学/Int J Part Ther[J]，2022年，15页

第2部分 中子照射系统开发（12）

2.1、硼中子俘获疗法中提高质量保证和质量管理的多重电离室系统的研究，京都大学，2013年，130页

2.2、BNCT 中全身辐射剂量的估计，筑波大学，2015年，59页

2.3、基于加速器的硼中子俘获疗法的临床应用（骨肉瘤）：程序优化、中子束剪裁及其剂量学性能评估，帕维亚大学，2015年，144页

2.4、用CdTe检测器的硼中子俘获疗法（BNCT）SPECT装置的开发研究，大阪大学，2016年，130页

2.5、使用博纳球的BNCT中子照射场中子能谱研究，京都大学，2016年，95页

2.6、硼中子俘获疗法用加速器中子源，名古屋大学，Yoshiaki Kiyanagi/Therapeutic Radiology and Oncology[J]，2018年，25页

2.7、设计和建造一个以加速器为基础的硼中子俘获疗法（AB-BNCT）设施：该设施拥有多个治疗室、位于日本南东北BNCT研究中心，Takahiro Kato等/Applied Radiation and Isotopes[J]，2020年，14页

2.8、“BNCT治疗系统NeuCure”注册申请附件资料，住友重工机械，2020年，543页

2.9、“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”注册申请附件相关资料，住友重工机械，2020年，224页

2.10、利用微剂量法建立硼中子俘获疗法的质量保证和质量控制措施，京都大学，2020年，135页

2.11、iBNCT硼中子俘获疗法直线加速器中子源的中子束性能，筑波大学，2020年，9页

2.12、为临床硼中子俘获疗法开发的治疗计划系统的评估及基于独立蒙特卡罗剂量计算系统的验证，Hu et al./Radiation Oncology[J]，2021年，14页

第3部分 硼药开发（9）

3.1、芬兰开展硼中子俘获疗法临床试验的4-二羟基硼基苯丙氨酸及其放射性标记类似物研究，赫尔辛基大学，2004年，50页

3.2、用于BNCT-一种可选癌症疗法的新型硼化氨基酸的合成及微波在有机合成中的应用， 田纳西大学，2007年，105页

3.3、L-4-硼苯基丙氨酸（围绕一个分子）（L-BPA），俄罗斯科学院，2008年，16页

3.4、硼中子俘获疗法10B携带剂（L-p-硼苯基丙氨酸-果糖复合物）的质子磁共振波谱研究，赫尔辛基大学理学院，2010年，35页

3.5、生物膜亲和性物质的功能介绍及其在医疗上的应用，日本学习院大学，2013年，54页

3.6、物理诱导选择性杀伤肿瘤细胞的脂质体制剂的研制，日本学习院大学，2015年，67页

3.7、Steboronine点滴静注袋9000 mg/300 mL（L-BPA）-IF文件，STELLA制药有限公司，2020年，56页

3.8、关于Stella制药公司事业计划及成长可能性的事项，STELLA制药有限公司，2021年，52页

3.9、针对PSMA的硼中子俘获疗法治疗前列腺癌的PSMA靶向聚合物纳米粒的开发，加州大学，2021年，26页

第4部分 剂量学（9）

4.1、热释光剂量计在X射线器官剂量测定以及全身和硼中子俘获放射疗法剂量测定中的适用性，赫尔辛基大学理学院，1999年，22页

4.2、使用超热中子束的硼中子俘获疗法的基础及临床研究，筑波大学，2001年，103页

4.3、FiR 1 超热中子射束模型与中子俘获治疗计划的剂量计算，赫尔辛基大学理学院，2002年，47页

4.4、硼中子俘获疗法中物理剂量学测定的建议（修订版），欧洲委员会 联合研究中心 能源研究所，2008年，124页

4.5、芬兰硼中子俘获疗法超热中子束剂量测定的实践，赫尔辛基大学理学院，2009年，27页

4.6、硼中子俘获疗法应用于晚期乳腺癌：放射治疗方案的工程模拟和可行性研究，普渡大学， 2009年，137页

4.7、利用圆柱形和拟人模型验证硼中子俘获疗法剂量规划计算，赫尔辛基大学，2010，19页

4.8、硼中子俘获疗法中的剂量测定和剂量规划-蒙特卡罗方法研究，赫尔辛基大学理学院，2012年，53页

4.9、硼中子俘获疗法的物理、剂量学和微剂量学，伯明翰大学，2012年，113页

第5部分 非临床及临床研究（10）

5.1、芬兰硼中子俘获疗法临床实施方案，赫尔辛基大学理学院，2002年，87页

5.2、硼中子俘获疗法中111In标记博来霉素复合物和10B的动力学数学模型，赫尔辛基大学理学院，2002 年，56页

5.3、硼中子俘获疗法对小动物模型（弥漫性肺转移瘤）的疗效，帕维亚大学，2011年，156页

5.4、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 1 部 1.5-1.12 节：医药品制造销售许可申请书附件资料概述及一览表，STELLA制药有限公司，2020年，61页

5.5、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.4 节：非临床试验的概述评价，STELLA制药有限公司，2020年，16页

5.6、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.5 节：临床概述评价，STELLA制药有限公司，2020年，89页

5.7、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6.1-3节：药理学试验的概要文及概要表，STELLA制药有限公司，2020年，33页

5.8、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6.4-5节：动理学试验的概要文及概要表，2020年，75页

5.9、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6.6-7节：毒理学试验的概要文及概要表，2020年，78页

5.10、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.7 节：临床试验药理、有效性、安全性分析与总结，STELLA制药有限公司，2020年，230页

第6部分 注册审批（3）

6.1、“BNCT治疗系统NeuCure”及“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”及“Steboronine®点滴静注袋9000mg/300mL”-PMDA产品批准文件，PMDA，2020年，47页

6.2、Steboronine点滴静注袋9000mg/300mL（L-BPA）审议报告，日本医药与生活卫生局医药品审查管理科，2020年，48页

6.3、BNCT治疗系统NeuCure及剂量计算引擎_审议报告，PMDA，2020年，80页

第7部分BNCT指南（10）

7.1、BNCT 实用化推广与基地建设，日本BNCT产业组织，2014年，34页

7.2、BNCT采用医院内制造18F-BPA进行PET检查的指南v1.0，日本核医学会，2018年，16页

7.3、硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组报告-调查报告+用于硼中子俘获疗法的加速器型中子照射装置的评估指标（暂定），日本，2018年，87页

7.4、硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组报告-用于硼中子俘获疗法的加速器型中子照射装置的评估指标（提案）+调查报告，日本，2019年，73页

7.5、硼中子俘获疗法加速器中子照射装置系统评价指南，日本医药品医疗器械综合机构（PMDA），2019年，13页

7.6、加速器 BPA-BNCT 指南，日本中子俘获疗法学会/日本放射线肿瘤学会，2019年，85页

7.7、硼中子俘获疗法（BNCT）开发工作组报告-硼中子俘获疗法（BNCT）开发指南（指南）（提案），国立研究开发法人产业技术综合研究所，2019年，69页

7.8、硼中子俘获疗法（BNCT）照射系统开发指南，日本经济产业省，2019年，36页

7.9、使用Borofalan（10B）制剂与BNCT治疗系统安全实施硼中子俘获疗法（BNCT）的注意事项，日本中子俘获疗法学会，2020年，3页

7.10、日本中子俘获疗法认证医生制度条例、资格要求及医生名单，日本中子俘获疗法学会，2021年，7页

表1 各文档的参数统计

		字数	页数	Word文档属性参数
				修订号	编辑时间（小时）
第1部分 综述	1.1	168495	277	372	231
7篇	1.2	83655	141	300	300
	1.3	12341	25	80	12
	1.4	37525	45	87	23
	1.5	9527	13	63	23
	1.6	17318	25	90	22
	1.7	10890	15	78	14
第2部分 中子照射系统开发	2.1	35772	130	65	111
12篇	2.2	23201	59	126	25
	2.3	51016	144	541	185
	2.4	53995	129	523	155
	2.5	38739	95	459	184
	2.6	7833	25	73	10
	2.7	6289	14	36	17
	2.8	206230	544	584	312
	2.9	72620	220	180	89
	2.10	41544	135	357	292
	2.11	3129	9	13	2
	2.12	9113	13	48	12
第3部分 硼药开发	3.1	22829	50	95	22
9篇	3.2	39643	105	249	314
	3.3	4832	16	29	7
	3.4	20171	35	40	3
	3.5	23719	55	239	35
	3.6	30789	69	381	162
	3.7	22061	56	19	63
	3.8	11561	52	191	74
	3.9	9636	26	71	35
第4部分 剂量学	4.1	14757	22	71	11
9篇	4.2	49095	104	493	257
	4.3	28585	47	27	11
	4.4	72962	124	418	296
	4.5	21714	27	1	26
	4.6	62049	137	407	257
	4.7	10894	19	91	29
	4.8	46248	53	86	12
	4.9	50979	113	499	289
第5部分 非临床及临床研究	5.1	51021	88	24	100
10篇	5.2	32977	56	114	31
	5.3	72346	157	627	266
	5.4	23845	61	115	96
	5.5	11101	15	102	15
	5.6	55619	89	364	145
	5.7	14043	31	86	29
	5.8	30493	75	143	108
	5.9	45113	79	267	174
	5.10	107258	230	531	172
第6部分 注册审批	6.1	20997	47	100	100
3篇	6.2	33383	48	273	130
	6.3	62483	83	272	174
第7部分BNCT指南	7.1	17365	34	2862	171
10篇	7.2	9609	16	49	9
	7.3	60152	90	458	87
	7.4	42422	73	472	373
	7.5	6936	13	119	48
	7.6	43785	85	599	148
	7.7	41811	69	181	100
	7.7	21660	35	76	35
	7.9	1750	3	21	1
	7.10	2852	7	39	4
汇总	60篇文档	2240777	4652	-	6438
	摘要部分	84632	166	1285	132
	合计	2325409	4818	-	6570

摘要部分

第1部分 综述（7）

1.1、中子俘获疗法现状

Current status of neutron capture therapy

IAEA/国际原子能机构

2001年

关键词：中子俘获疗法、中子源、BNCT物理剂量测定、放射生物学、BNCT临床剂量测定、临床试验、BNCT硼药

仅在美国每年就诊断出约6000例新的胶质母细胞瘤和多种脑肿瘤。即使采用目前的标准治疗方法，这种癌症通常在确诊后六个月内死亡。硼中子俘获疗法（BNCT）的研究被认为是一种潜在的治疗此类癌症的方法。

人们对利用率低的中子源研究设施非常感兴趣，以开发对公众有吸引力的新医疗用途。

中子俘获治疗是一个真正的多学科课题，涉及的个体众多。本出版物试图根据先驱者的知识和经验，为所有考虑参与中子俘获疗法（NCT）的人提供最新信息。它涵盖了NCT的整个范围，从设计反应堆转换器或新设施，到临床试验及其有效性。然而，由于大多数研究都是利用改进的热中子研究反应堆对脑肿瘤进行硼俘获治疗，因此这往往是本报告的重点。

一开始需要解决的因素之一是NCT设施进一步开发的时间。应该强调的是，目前的所有工作仍处于研究阶段。现在参与研究的许多人认为，在治疗显示出更有希望的结果之前，几乎不需要更多的研究设施。出于报告中讨论的这一点和其他原因，研究反应堆的所有者和运营者在花费大量资金将其设施改造为NCT之前，应该认真考虑。

1999年6月14日至18日在维也纳举行的技术委员会关于中子俘获疗法当前问题会议上提交的文件载于附件中。非常感谢与会者为本出版物的起草所作的贡献。

对本出版物做出重大贡献的顾问编辑组包括：美国布鲁克海文国家实验室的D.罗尔，比利时卢旺天主教大学的A.万伯西，加拿大玛格利特公主医院安大略省癌症研究所的G.惠特莫尔和美国贝思以色列女执事医疗中心的R.扎门霍夫。

负责编写本出版物的原子能机构工作人员是人类健康部的V.莱文和P.安德烈奥以及物理和化学科学部的B.多德。

1.2、基于研究用核反应堆开展硼中子俘获疗法（BNCT）的要求

Requirements for Boron Neutron Capture Therapy (BNCT) at a Nuclear Research Reactor

Wolfgang A.G. Sauerwein , Ray L. Moss/沃尔夫冈A. G. 索尔文、雷 L. 莫斯

European Commission Joint Research Centre Institute for Energy/欧洲委员会联合研究中心 能源研究所

2009年

关键词：多学科联合、组织与管理、BNCT照射设备、BNCT医学、硼药物、治疗计划、欧洲BNCT临床研究、欧洲BNCT项目

硼中子俘获疗法是用高选择性吸收的非放射性核素10B来俘获热中子而迅速发生10B(n,α)7Li核反应的一种二元放射治疗。该核反应的产物具有高传能线密度（α粒子的约为150 keV·μm-1，7Li约为175 keV·μm-1），粒子径迹长度在4.5~10 μm范围，于是能量沉积可以被限制在一个单细胞直径内。因此，理论上可以选择性地照射那些吸收了足量10B的肿瘤细胞而同时不影响正常的细胞。

1932年查德威克（Chadwick）发现中子和1935年泰勒（Taylor）与戈德哈伯（Goldhaber）描述了10B(n,α)7Li反应后不久，洛赫尔（Locher）在1936年提出了用中子俘获反应治疗肿瘤的基本思想。1951年至1961年在美国进行的第一批临床应用，结果都被认为是失败的。1968年，畑中（Hatanaka）开始使用BSH药物和热中子源进行术中放疗，用于治疗恶性胶质瘤，结果是其中的一些患者得以长期存活；他的开创性工作让世界各地增加了对BNCT进行进一步研究的兴趣。1987年日本的三岛（Mishima）引进了BPA，用于BNCT对浅表黑色素瘤的治疗。

在20世纪90年代初，美国和欧洲开发了用于深部肿瘤治疗的超热中子源装置，这些装置在1996年的布鲁克海文（Brookhaven）、佩腾（Petten）和剑桥（MA）（Cambridge）（MA）创造了前瞻性临床试验的条件。不久之后，在芬兰、瑞典、捷克共和国、日本和阿根廷的病人可以在新建立的类似装置上接受治疗。意大利帕维亚（Pavia）则使用了一种截然不同的方法，使用TRIGA反应堆的热中子束通道开展多发性结直肠癌肝转移的BNCT自体肝脏移植。

尽管有这些机构和活动，BNCT仍被认为是一种实验性质的治疗模式，需要进一步的研究来将这个有前景的想法发展成临床可用的治疗方法。为了进行这种发展所必需的临床试验，需要额外的照射设施。本书说明了这些设施的特殊需求，以及欧洲对BCNT有兴趣的核研究机构正在进行的活动。

由于上述提到的第一批超热中子源设施已经被取消或面临关闭的威胁, BNCT的发展正在变得越来越重要。大多数照射设施的关闭是因为政治和经济的原因而非临床结果导致。

使用研究用反应堆对患者进行治疗不仅仅取决于工程和物理方面，而且还取决于国家法律的监管问题。临床试验本身是非常复杂的，通过将“新”的、非商业用途的药物以及不是用于常规性放射治疗的照射束流应用于人类患者，来检验治疗的安全性和有效性。如果一个核研究机构想要开展BNCT研究，则本书贡献了一些内容，提供了刚开始进行讨论时必须考虑的方面。

由于不同的剂量成分具有不同的生物学效应，BNCT具有非常复杂的剂量分布。BNCT的这一具有挑战性的问题可以从放射生物学和医学物理的角度来解决。

BNCT成功和失败的关键因素是不同学科之间的合作，这些学科涵盖了包括从核物理到外科，从化学到放射肿瘤学，从数学到放射生物学的各个方面。如此多样化的知识集合需要专门的统筹构架来推动协同作用的进步。意大利关于临床前BNCT活动的“国家计划”作为一个例子包含在这本书中。

1.3、用于成像引导BNCT应用的含硼化合物

Boronated Compounds for Imaging Guided BNCT Applications

Simonetta Geninatti-Crich et al/西蒙内塔·吉尼纳蒂-克里奇等

都灵大学

2012年

关键词：生物分布、BNCT、10B NMR、影像学、11B NMR、BPA、BSH、碳硼烷、19F NMR、1H-MRI、1H-MRS、PET、SPECT、疗法、肿瘤

Keywords: biodistribution, BNCT, 10B NMR, imaging, 11B NMR, BPA, BSH, carboranes, 19F NMR,1H-MRI, 1H-MRS, PET, SPECT, therapy, tumors

硼中子俘获疗法（BNCT）是选择性递送到肿瘤细胞中的硼10(10B)核俘获热中子。需要每g肿瘤质量10-30 µg硼的量才能获得可接受的治疗优势。尽管BNCT的潜力已在一些临床前研究中得到证实，但该技术尚未完全被用于肿瘤治疗。这部分是由于患者对10B的摄取和分布存在差异，以及在测定肿瘤与血液10B浓度比时发现的不确定性。目前，利用主要的影像学技术研究BNCT药物在体内的生物分布已成为研究的热点。大部分工作都致力于最有前景的BNCT药物，即BPA、BSH和碳硼烷衍生物。本文综述了近十年来开展的研究，并概述了核磁共振、PET和SPECT成像在提高BNCT疗效中的作用。

1.4、中子疗法进展

Advances in Neutron Therapy

IAEA/国际原子能机构

2013年

关键词：中子束设备、快中子治疗、FNT、BNCT、临床试验、剂量报告、硼、钆、BNCT经济性

传统上，中子束在推进与材料研究、结构检查和测试以及基础中子科学等领域相关的各种研究方面有着悠久的历史，并且是由研究反应堆和基于加速器的中子源独特创造的。与放射性同位素生产、硅的中子嬗变掺杂、中子活化分析、核教育和培训计划一起，中子束如今成为研究反应堆研发议程中的另一个重要因素。

中子束的应用之一是中子医疗或中子治疗，但推广和了解的频率较低。与高能X射线、电子或高能质子治疗等常规放射治疗技术不同的是，中子的特性是它们能够利用所谓的高线性能量转移（LET）损伤细胞。这是通过产生二次反冲质子和α粒子来实现的，它们分别区分了中子治疗的两个分支，快中子治疗（FNT）和硼中子俘获疗法（BNCT）。

用于FNT的平均中子能量范围从2 MeV到几十MeV。这些中子主要由粒子加速器或紧凑型中子发生器通过质子或氘诱发的反应产生，如9Be(p,d)8Be或3H(d,n)4He。在少数情况下，也使用252Cf中子源。反应堆热中子诱发的铀裂变是另一种产生平均能量为~2 MeV快中子的方法。根据最近的调查，全世界约有30000名患者接受了FNT治疗，5个设施继续运行（4个加速器和1个反应堆）。出于治疗目的，目前FNT用于治疗前列腺癌、肺癌、头颈部腺样囊性癌，尤其是主要的涎腺肿瘤、乳腺癌，在某些情况下还用于治疗甲状腺癌。

BNCT基于研究反应堆产生的热中子束或超热中子束。它最初是为治疗极具侵袭性的脑癌而开发的，注射硼化合物是为了通过(n,α)反应选择性地损伤肿瘤细胞。BNCT的另一个应用领域是皮肤恶性肿瘤和头颈部肿瘤。尽管临床结果表明存活时间显著增加，但结果仅是姑息性的，接受BNCT治疗的患者总数仍低于1000人，四分之三的患者在3个研究反应器中接受治疗，即芬兰的FiR-1和日本的KUR和JRR4。

在上述两种中子疗法中，中子在混合中子场和伽马场中传输，导致一些不可避免的二次反应。在这种情况下，生物剂量学仍然是一个具有挑战性的研究领域。今天使用的技术是活化箔与成对电离室相结合作为中子注量监测器。总剂量值和各种剂量因素的测量结果仍然需要将不确定性降低到10%或更低的水平。因此，世界各地的许多团体正在研究不同的方法来改进实验设备和相关方法。此外，为了保证FNT和BNCT两种疗法的高安全性，在多个设施开发的3D剂量计算系统支持剂量测定协议。

多种原因解释了今天只有少数中子医疗设施投入使用的事实。其中一些与技术和经济条件有关，特别是设施老化，然后是漫长的翻修方案。从医院到反应堆的距离很长，这使得病人的治疗很麻烦。更重要的是，严重的副作用和早期临床结果的统计证据不足以及与新临床方法的竞争加剧阻碍了患者数量的增加。事实上，许多中子设施，特别是研究反应堆，尽管积极参与了中子治疗项目的研发阶段，但实际上从未达到患者治疗水平，或者在仅仅几次试验照射后停止了运行。最近，基于加速器的新型BNCT中子设施已经开发出来，目前正在日本建设中，希望将这项技术引入医院。

1.5、硼中子俘获疗法的护理实务和今后的展望

ホウ素中性子捕捉療法の看護実務と今後の展望/日本放射線看護学会誌

山本由佳、铃木实

京都大学复合原子能科学研究所

2020年

关键词：硼中子俘获疗法（BNCT）、加速器BNCT、放射医学护理

Key words: Boron neutron capture therapy (BNCT), accelerated BNCT, radiological nursing

硼中子俘获疗法（Boron neutron capture therapy，以下简称BNCT）是通过硼和中子反应产生的2个重粒子线破坏癌细胞的放射治疗。BNCT所需的中子线是从研究用核反应堆中取出的，但近年来，随着能够设置在医疗机构中的加速器BNCT系统的开发，设想BNCT实施场所从研究用核反应堆设施转移到医疗机构。本文的目的是在研究用核反应堆、加速器BNCT系统两个BNCT现场，作为护士以约500例的经验为基础，介绍护士在BNCT中的业务、作用。放射医学护理中，BNCT与其他放射治疗的共同点、不同点的知识，有望在导入加速器BNCT系统的医疗机构中，有助于确立放射医学护理实务的工作流程，有助于开展放射医学护理专业的新的研究。

1.6、硼中子俘获疗法中的治疗诊断方法

Theranostics in Boron Neutron Capture Therapy/Life

Wolfgang A. G. Sauerwein et al/沃尔夫冈 A. G. 索尔文等人

Deutsche Gesellschaft für Bor-Neutroneneinfangtherapie DGBNCT/德国硼中子俘获疗法学会

2021年

关键词：BNCT、放射肿瘤学、小分子、BSH、BPA、PET、定量MRI、图像配准、细胞穿透肽CPP、蛋白质组学

Keywords: BNCT; radiation oncology; small molecules; BSH; BPA; PET; quantitative MRI; image registration; cell-penetrating peptides CPP; proteomics

硼中子俘获疗法（BNCT）具有特异性破坏肿瘤细胞的潜力，而不会破坏被肿瘤浸润的组织。BNCT是一种二元治疗方法，基于两种组分的结合，即10B和热中子，单独使用时没有效果。仅此而已，两者的结合产生效果，其程度取决于肿瘤中10B的量，也取决于危及器官。目前尚不可能使用非侵入性方法确定特定组织中的10B浓度。目前，只能测量血液中的10B浓度，并假设血液到组织的10B吸收是固定的来估计组织中的硼浓度。在这种不精确的假设下，BNCT很难进一步发展。一种治疗诊断方法，将用于治疗目的的硼载体与成像工具相结合，可能允许我们使用非侵入性方法测定特定组织中的10B浓度。这篇综述总结了目前的临床方案和临床前实验，以及硼给药系统创新药物开发如何结合并行成像的结果。最后一节重点介绍了蛋白质组学对BNCT进一步优化的重要性，让BNCT成为一种高度精确和个性化的治疗方法。

1.7、硼中子俘获疗法的历史与现状

A Review of Boron Neutron Capture Therapy: Its History and Current Challenges/Int J Part Ther

Will H. Jin

University of Miami Health Systems/迈阿密卫生系统大学

2022年

关键词：BNCT；中子俘获；粒子疗法；中子疗法；硼

Keywords: BNCT; neutron capture; particle therapy; neutron therapy; boron

作用机制：外照射，无论是光子还是粒子，仍然是最常见的放射治疗方式。其主要缺点是辐射在到达靶区之前会在健康组织中沉积剂量。硼中子俘获疗法（BNCT）是利用低能（0.0025 eV）热中子照射10B产生的核俘获和裂变反应。由此产生的10B(n,α)7Li俘获反应产生高线性能量转移（LET）α粒子或氦核（4He）和反冲锂-7（7Li）原子。α粒子的短射程（5-9 μm）限制了含硼细胞内的破坏作用。从理论上讲，通过提供高LET粒子的单一部分辐射，BNCT可以选择性地破坏恶性肿瘤细胞，同时在细胞水平上保留相邻的正常组织。

历史：BNCT已经存在了几十年。早期研究对恶性脑肿瘤、复发性头颈部肿瘤和皮肤黑色素瘤的患者很有前景；然而，它的广泛采用和使用有一定的局限性。

目前的局限性和前景：最近，由于以下几个方面的发展，BNCT重新出现：（1）基于加速器的小型中子源；（2） 基于单克隆抗体、纳米粒子等的高特异性第三代硼载体；（3）治疗计划软件和患者定位设备，优化治疗交付和一致性。

第2部分 中子照射系统开发（12）

2.1、硼中子俘获疗法中提高质量保证和质量管理的多重电离室系统的研究

硼素中性子捕捉療法における品質保証・品質管理向上のための多重電離箱システムに関する研究

藤井孝明

京都大学博士(工学)論文

2013年

关键词：BNCT、QA/QC、质量保证、质量管理、射束监测、多电离室系统、热中子、超热中子、快中子、伽马射线、电离室响应、电离室结构（壁）、填充气体、氩气、氮气、甲烷

本研究针对负责提高BNCT质量保证和质量管理的剂量评价综合系统的射束监视系统部分的“多重电离室系统”，设想在京都大学核反应堆实验所的KUR-HWNIF中使用，研究了系统的构建。从第2章到第4章得到的结果概括如下。

为构建多重电离室系统而研究使用电离室的构造

在第2章中，对系统中使用的4种电离室进行了优化探讨。在本研究中，使用Monte Carlo模拟程序PHITS，对通过中子束照射在电离室生成的电流的物理现象进行建模，计算生成电荷量和产生电流量。

关于γ射线用电离室，由于气体对快中子的贡献较少，对热中子的来自壁的贡献较少，所以厚度3 mm的石墨壁和氩气的组合是合适的。关于热中子用电离室，已证实通过使用约 2～3 mm 的薄氮化硅壁和填充氮气结构可以增强对热中子的响应。关于超热中子用电离室，通过在内部蒸镀天然硼的聚乙烯壁和填充氮气的构造，使超热中子适度减速，提高测定灵敏度。发现对于快中子用电离室，适合使用厚度为2 mm的聚乙烯壁和填充甲烷气体的结构。

多重电离室系统中各电离室的响应特性评价

在第 3 章中，准备了具有第 2 章中确定的结构的电离室，并使用 60Co γ源和通过 KUR-HWNIF 获得的多种中子束评估了响应特性。为了从实验中获得的中子响应中单独评估3个分量的响应，我们提出了一种使用模拟的分离评估方法。

确认了商用的电离室作为γ射线用和快中子用电离室，而作为热中子用电离室，新制作的氮化硅壁的电离室有效。对于超热中子用电离室，可以通过降低入射到电离室中的热中子的LiF盖以及沉积在内壁的天然硼和填充气体中的氮原子来提高超热中子的相对灵敏度。

实验中评价的所有电离室，对于具有由KUR-HWNIF获得的各种能量谱的中子束的每个通量组分的强度变化，可以确认电离室响应的线性度。

使用多重电离室系统的BNCT用中子照射场的成分分离评价

在第4章中，在KUR-HWNIF中，将4种电离室安装在患者输送台车上的准直器核反应堆芯侧，实验性地确认了多重电离室系统的动作。在KUR运行输出功率为1 MW中，以基准超热中子照射模式为对象进行了4个分量的分离评价。对于每个电离室的响应系数，使用了第3章确定的响应系数。

对于模拟得到的电离室位置中各分量的通量的评价值，确认了分离评价结果在超热中子和快中子中在误差4%和12%以内一致，γ射线可以用63%以内的误差进行评价。作为主成分的超热中子成分和快中子成分的误差以26%在作为本系统“目标评价精度”的容许范围内。对于热中子，由于原本没有获得足够的通量的条件和Si3N4(N2)电离器的响应比预期低，所以无法进行分离评估。

在实际的BNCT中，因为是5 MW的核反应堆输出功率，所以对热中子成分的分离评价很高。可以期待有效地进行。另外，还可以期待分离评价时的误差和变动的进一步降低。

从以上的结果可以确认，通过在BNCT用照射场构造本研究讨论的多个电离室系统，可以实时评价照射时射束特性的变动。希望将本系统引入BNCT设施，对提高包含剂量评价方法的BNCT的品质保证和品质管理有很大贡献。

2.2、BNCT 中全身辐射剂量的估计

BNCTにおける全身の被ばく線量の推定

高田健太

筑波大学博士（医学）学位論文

2015年

关键词：Tsukuba-Plan、MCTKB、JCDS、PHITS、BNCT、野外器官、非预期剂量、物理剂量、等效剂量、全身体模、体元模型

[背景和目的]

硼中子俘获疗法（Boron Neutron Capture Therapy：以下简称BNCT）作为选择性攻击癌细胞的下一代新型癌症放射治疗方法而备受瞩目，希望将更通用的加速器用作BNCT的中子源。

以筑波大学为首的团队，正在进行使用直线型质子加速器实现BNCT的项目，作为其中一环，为了进行安全的BNCT治疗，正在开发治疗计划系统。

在BNCT的剂量计算中，为了考虑中子的复杂行为，一直以来都使用Monte Carlo方法的剂量计算引擎，到目前为止的BNCT的治疗计划中，剂量计算是针对要照射的靶区部位进行的。

另一方面，随着放射线治疗对辐射剂量的关注，与近来的社会形势相结合，关注度正在增加。在放射线治疗领域，报道了有可能对体内植入型心脏起搏器产生不良影响，以及治疗后产生二次癌症的风险等，但是，在BNCT中，如上所述，在广泛范围内进行剂量计算，在计算时间和治疗计划系统的性能上一直是很困难的。

本研究的目的是保证目前正在开发的Tsukuba-Plan的剂量计算精度，与之前使用的剂量评价系统进行比较，同时具备读取大量CT数据的功能，Tsukuba-Plan具有的功能，例如可以对多脏器设定硼药剂的浓度和生物学权重系数，以及使用并行计算机，以医疗图像为基础的精确人体模型，验证BNCT治疗时照射野外脏器辐射剂量评估的可能性。

[方法]

BNCT的剂量评估是由剂量计算引擎和治疗计划系统的特性决定的。首先，为了了解剂量计算引擎的特性，蒙特卡罗计算所需的核数据（ENDF/BVII和JENDL）的差异，计算程序（PHITS和MCTKB）的差异，通过使用模型进行评估，我们检查了计算模型（体素模型和非体素模型）之间的差异。目标是 JRR-4 反应堆的超热中子束，该中子束之前已用于 BNCT 治疗过患者。

接下来，作为整个治疗计划系统的比较，为了保证Tsukuba-Plan输出的剂量的精度，与以往使用的治疗计划系统JCDS进行了比较。针对相同的CT图像，制定治疗计划，设想按照临床的条件进行照射，使用DVH（Dose Volume Histogram）图进行了剂量评估。之后，使用Tsukba-Plan和全身体模，设想JRR-4对脑肿瘤和上颌窦癌进行BNCT治疗，根据吸收剂量和等效剂量2种剂量形式对甲状腺、肺、脊髓、肝脏等照射野外脏器中的辐射剂量进行评价。

[结果]

在剂量计算引擎的特性评价中，虽然没有发现由于核数据的差异而引起的中子束和光子束的差异，但是在计算剂量时，仅从氮产生的剂量中可以看出5.9%左右的差异，在JENDL计算出的情况下是高值，在考虑其他剂量组分的总剂量中，差异约为1.5%。如果改变剂量计算程序和计算模型，在体模中中子束和光子束的分布没有明显的区别，在接下来的整个治疗计划系统的比较中，确认了在Tsukuba-Plan中输出的DVH与JCDS一致。

基于吸收剂量的剂量评价表明，BNCT一般照射条件下照射，野外器官越接近被照射的肿瘤，照射剂量越高，贡献主要是γ射线。另外，通过坐位照射，受照射口的射束泄漏的影响，躯干部的辐射剂量有增加的倾向，假设硼药剂对照射野外脏器的分布，在生物学等效剂量基础上的评价中，推测脑肿瘤照射时照射野外脏器的平均辐射剂量为50～360 mGy-Eq，照射上颌窦癌时同样在120～1160 mGy-Eq左右。

[考察]

在BNCT中，为了详细评价照射野外脏器的辐射剂量，存在一些问题。治疗计划系统具有读取大量CT图像，构建详细计算模型的功能，对于每个脏器来说，能够设定BNCT所要求的生物权重系数也是必要的。另外，能够高速计算宽范围详细的Monte Carlo计算也是重要的课题。另外，计算出的计算值必须是能够再现系统中的实测值。

本研究将目前正在开发的剂量评价系统分为剂量计算引擎和治疗计划系统进行评价，结果与以往的系统相同，通过将Tsukuba-Plan和并行计算机上搭载的剂量计算引擎相结合，照射野外脏器的辐射剂量评价可以在物理吸收剂量和生物学等效剂量的基础上进行，与京大核反应堆实验室回旋加速器照射的热中子束的实测值相比，也显示出很大的一致性。

另一方面，用于获得目前临床上使用的生物学等效剂量的权重系数是将肿瘤的细胞生存率、对于正常脏器的急性期障碍等作为生物学的终点求出的数值，直接用于评估辐射剂量有不确定性。

另外，目前，BNCT治疗主要是适用于脑肿瘤和头颈部癌，由于对躯干部脏器的应用较少，所以向照射野外脏器的硼药物的聚集浓度也可能成为等价剂量导出时的不确定性因素，今后通过积累这些数值的知识，可以更准确地评估辐射剂量。

另外，本研究计算出的辐射剂量是通过模拟得到的值，不是通过实际测量得到的证据，这是因为本研究中评价对象JRR-4现在没有工作，所以不能进行实测。今后，在进行新的BNCT设施中的辐射剂量评价时，通过物理测量准确地证实Tsukuba-Plan计算出的值是重要的课题。

但是，至今为止的治疗计划系统无法实现的，包括照射野外脏器在内的剂量评价系统的确立，作为今后进行BNCT的辐射风险评价等的基础技术是很重要的。

[结论]

根据目前正在开发的治疗计划系统和剂量计算引擎的组合，使用基于医疗图像的精密计算模型，对于BNCT治疗时产生的照射野外脏器中的辐射剂量，在患者固有的照射条件下，表明在制订治疗计划时可以同时进行。

本系统今后可以广泛应用于BNCT以外的放射治疗。

2.3、基于加速器的硼中子俘获疗法的临床应用（骨肉瘤）：程序优化、中子束剪裁及其剂量学性能评估

Clinical application of accelerator-based Boron Neutron Capture Therapy optimization of procedures, tailoring of a neutron beam and evaluation of its dosimetric performance

Ian Postuma/伊恩·波斯托马

University of Pavia/帕维亚大学

2015年

关键词：BNCT、硼分布、硼浓度、硼测量、刻度曲线、放射自显影、蚀刻、BNCT剂量学、细胞模型、少突胶质细胞、肝细胞、基底角质形成细胞、命中概率、能量沉积、INFN RFQ中子源、5 MeV 质子@铍靶、BSA优化、MCNP、GEANT4、骨肉瘤、放疗计划

本文研究了BNCT的多个领域。这项工作的第一部分致力于升级用于测量组织和液体样品中硼浓度的放射自显影装置。通过改变刻蚀条件对工艺进行了优化，缩短了工艺时间，同时减少了质子径迹污染。使用已知硼浓度的标准样品获得的刻度曲线令人满意，因为斜率的相对误差低于影响每个样品测量的误差。然后将该刻度与样品的完整图像扫描结合使用。组织切片内每个子图像的位置是已知的，并且根据该知识可以重建样本内的硼浓度图。这一信息在BNCT中特别有意义，因为它提供了硼在组织中微观分布的信息，进而导致更精确的剂量学。近年来，研究结果也强调了硼在肿瘤中的均匀分布可能对BNCT的疗效起着重要作用。这一证据表明，不仅要开发一种新的药物来确保较高的肿瘤-组织硼浓度比，而且要确保肿瘤和健康组织中10B含量的低的组织内变化。

该方法用于测定经硼处理的细胞培养样品。特别地，UMR-106骨肉瘤细胞在BPA和新的含硼制剂存在下培养。在这项工作中，放射自显影结果与α谱的结果进行了比较。这种相互比较随后扩展到在CNEA工作的阿根廷BNCT小组使用的硼测量技术。这项合作在一份出版物中圆满结束，该出版物表明，这些技术具有良好的一致性，支持它们都适用于生物样品中硼浓度的测定。

迄今为止，除了通过氟化BPA介导的PET外，还没有建立无创在线方法来估计BNCT期间患者的硼浓度。该技术的局限性在于不能提供精确的硼浓度测量，而只能提供肿瘤组织与健康组织之间的总硼浓度比信息。因此，临床试验基于这样的假设，即特定患者的组织硼浓度值可直接从血液硼浓度值进行推断。随着新的体内硼测量技术的发展，如MRI引导硼成像、利用7Li退激发发射伽马射线的优点的SPECT BNCT、中子放射自显影允许获得更精确的结果，并且在临床BNCT中也可能有用，因为可以分析活检样本。另一方面，由于硼的中子俘获会损伤血管，因此血液中的浓度也是BNCT外照射的重要知识。因此，采用放射自显影技术测量与已知浓度BPA混合的血液样本，通过在CR-39表面形成条带制备，第一次尝试的结果仍在分析中。

在本论文的工作期间进行的实验表明，如果将骨肉瘤细胞暴露于一些测试的新硼化物制剂中，则骨肉瘤细胞会摄取硼，尤其是用邻位闭式碳硼烷β-乳糖苷（o-closocarboranyl beta-lactoside）的脂质体（LCBO），获得了最有希望的值。需要进一步的实验来证实观察到的细胞行为。另一方面，用大鼠膝骨肉瘤模型和BPA治疗的体内实验表明，腹腔注射4小时后，肿瘤与正常组织的比率达到4，肿瘤中的绝对浓度很高。中子放射自显影已被证明是一个强大的工具来分析液体和固体生物样品，在帕维亚大学工作的BNCT研究小组将例行地使用中子放射自显影。

骨肉瘤细胞系已被用于评估在使用光子、中子和在BPA存在下使用中子照射的情况下作为吸收剂量的函数的存活曲线。然后使用这些信息评估含硼制剂的复合生物效应（CBE）以及所用射束的相对生物效应（RBE）因子。CBE因子用于临床BNCT，以光子等效剂量表示吸收的物理剂量。这是有用的，因为它能够将临床BNCT结果与常规放疗进行比较。无论如何，这些CBE值与BNCT的整个剂量学评估一起受到质疑。事实上，需要一种新的范式来评估复杂混合辐射场生物物质中的能量沉积。冈萨雷斯（Gonzalez）和圣克鲁斯（Santa Cruz）提出了一种更精确的BNCT剂量测定的可能模型[143]。在本论文所做的工作中，并非试图开发一种新的BNCT剂量学。总之，在第三章中进行了一些模拟，以评估细胞水平上的能量沉积和细胞核命中概率。这项工作是通过试图复制真实的细胞和组织的几何形状以及各种在细胞水平上的硼分布。结果表明，硼在细胞核内的能量沉积高度依赖于硼的位置。当硼集中在细胞外时，沉积在细胞核内的平均能量小于500 keV（小于硼中子俘获反应的总Q值2870 keV），而当硼均匀分布在细胞内时，沉积在细胞核内的平均能量大于1 MeV。模拟结果表明，硼在细胞水平上的分布和细胞形态对细胞核的命中率和能量沉积有重要影响。这项工作可以进一步改进，使用真实的三维图像来表示细胞和组织的形态。此外，在微剂量学模型中，可以使用核能沉积和命中概率来比较体外生存曲线和模拟曲线。

这项工作的最后一个方面是从加速器中子源定制超热中子束。研究表明，使铍靶上5 MeV质子产生的中子向超热能区慢化的最有效材料是氟化铝。这种材料能够减少9Be(p,n)9B反应的快中子成分，而不在热能范围内累积中子。BSA的目的是获得集中在1 keV至10 keV范围内的中子能谱，这是治疗肺肿瘤和骨肉瘤等深部肿瘤的最佳能量范围。1 keV处的中子峰值通过使用以下混合物而增加：钛用于吸收20至100 keV范围内中子以及良好的热和快中子吸收剂氟化锂。在BSA的开发过程中，特别注意减少光子污染。因此，避免使用含氢材料，在热中子组分通过中子俘获反应产生光子污染之前，投加氟化锂以俘获热中子组分。

超热中子束的开发是在INFN项目的框架内进行的，该项目促使开发和建造一个30 mA和5 MeV的质子加速器，通过铍上的核相互作用产生中子。本项目旨在开发基于加速器的BNCT设备。为此，决定不仅尽可能遵守BNCT射束的标准建议，而且通过治疗计划模拟评估剂量学性能。事实上，越来越多的人认为射束的物理参数不足以决定它是否适合某一类肿瘤。从阿根廷开始，不同的研究小组之间正在建立广泛的合作，目的是比较从加速器和反应堆获得的不同射束在相同临床病例中的性能。在项目的开始阶段使用了优度（figures of merit，FOM），以便为射束的开发提供指导。通过模拟骨肉瘤（OS）患者的患肢，使用NTCPlan进行临床BNCT治疗，进行最终射束选择。通过计算皮肤、软组织和肿瘤体积的等效剂量和DVH，比较临床疗效。在OS的情况下，敏感器官是皮肤，因此，所有治疗都通过对皮肤的最大可耐受剂量施加限制进行比较。使用不同BSA进行治疗的结果不符合所有IAEA FOM指南。治疗计划模拟表明，在某些情况下，IAEA优度中最差的质量会导致更好的剂量学分布。例如，与更符合要求的射束相比，具有更高快中子成分的射束产生更好的肿瘤照射。在这项工作中，我们注意到在1 keV附近有明显峰的超热能谱比在0.5 eV到10 keV之间有分布峰的射束更有效。因此，在对位于身体不同部位的肿瘤的代表性临床病例进行完整研究后，指示超热中子束平均能量的参数可能是开发用于临床BNCT治疗的超热中子束的更有效指南。

尽管BNCT尚未广泛应用于治疗癌症，但在未来，它可能成为所有放疗耐药和转移性疾病的可行选择，不排除BNCT作为目前使用的辅助治疗技术的应用。本论文研究了加速器中子源如何适用于骨肉瘤的BNCT治疗。从治疗计划的角度来看，结果也是非常令人鼓舞的，如治疗计算的DVH图所示。

2.4、用CdTe检测器的硼中子俘获疗法（BNCT）SPECT装置的开发研究

ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）のためのCdTe検出器を用いたSPECT装置の開発研究

真鍋正伸

大阪大学

2016年

关键词：BNCT、剂量实时监测、SPECT、硼俘获特征伽马、478 keV伽马、511 keV 伽马、2.22 MeV 伽马、半导体探测器、HPGe、CdTe、探测器阵列、同时计数、非同时计数、蒙特卡罗、MCNP5、伽马能谱、脉冲高度谱、PHS

硼中子俘获疗法（BNCT）是指通过热中子或超热中子与硼（10B）的核反应而放出α粒子和锂粒子（7Li）消灭癌细胞的新的放射治疗方法。该治疗方法优点在于，开发了仅使硼化合物蓄积在癌细胞中的药物，而且α 粒子和锂粒子的飞行距离极短，与细胞尺度相同。也就是说，与其他放射治疗方法相比，更能在不伤害正常细胞的情况下使癌细胞死亡。

然而，BNCT 有一些未解决的问题。 其中之一是无法实时知道治疗效果。为了解决这个问题，我们开发了一种单光子发射断层扫描（SPECT）设备（BNCT-SPECT），它测量锂核因核反应产生的478 keV伽马射线，并创建一组三维图像，装置正在开发中。作者选择碲化镉（CdTe）探测器作为BNCT-SPECT的伽马射线探测器，因为它具有高的探测效率和优异的能量分辨率。

本文总结了迄今为止作者实施的使用CdTe探测器的BNCT-SPECT的内容，共由5章构成。

第1章论述了本研究的概况。首先，按照BNCT的原理、历史、现状、课题、目的的顺序，阐述了BNCT研究中不可缺少的内容。接下来，描述了旨在在本研究中开发的 BNCT-SPECT 的基本原理，以及实现它的挑战。介绍了SPECT与正电子发射断层扫描（PET）的区别、BNCT-SPECT的设计条件等阅读本文所需的内容。

在第2章中，对CdTe（1个单元）的基础特性进行了说明。首先，从半导体探测器的原理出发，对CdTe探测器与其他放射线测量器的不同等有关CdTe探测器的广泛内容进行了叙述。然后，实际制作了CdTe（1个单元）探测器，为了确认其性能，进行了本征效率和能量分辨率的测定。描述了有关结果，表明γ射线探测器满足BNCT-SPECT的设计条件。

第 3 章介绍了 BNCT-SPECT 准直器的基本设计。使用 3D 蒙特卡罗模拟程序（MCNP5） 模拟实际治疗室和患者，旨在抑制高强度中子场和伴随 γ 射线的影响，计算一小时照射产生的478 keV γ 射线，评估计数数量和信噪比。结果发现，由于 1H(n,γ)2H 反应导致 2.22 MeV γ 射线的康普顿散射，即使使用最佳准直器，最大 S/N 比也仅为 0.2。还估计了使用阵列型 CdTe 探测器的非同时计数来提高信噪比的效果。表明通过非同时计数将 S/N 比提高到 0.4，并说明非同时计数是研究的关键点。

在第4章中，描述了使用2个单元的CdTe探测器的同时计数率。为了实际求出非同时计数的效果，制作了上下重叠1个单元的CdTe（2个单元）探测器。CdTe（2个单元）探测器并不是单纯地重叠，而是为了能够进行用于减少漏电流的保护环的安装和面向特定用途的集成电路（ASIC）的实验而进行了各种各样的努力。并且，使用制作的CdTe（2个单元）探测器，同时计数成功，找到了制作阵列型CdTe探测器的路径。

第 5 章对本文进行了总结。

2.5、使用博纳球的BNCT中子照射场中子能谱研究

ボナーボールを用いたBNCT用中性子照射場の中性子スペクトロメトリに係る検討

上田治明

京都大学

2016年

关键词：博纳球（Bonner ball）、硼酸溶液、聚乙烯球壳、中子束能谱、能谱估计、能谱评价、解谱、活化箔、奇异值分解、最大似然法、神经网络（DNN）、专家训练法（ET）、专家数据分析器、高度独立选择（HIS）、解谱软件（UMG）、GRAVEL、最小二乘法、最大熵法、MAXED

在这项研究中，我们研究了关于使用博纳球改善BNCT中子照设场中子能谱的三个问题。在第2章到第4章取得的成果总结如下。

■ 通过使用硼酸溶液减速材料改善keV能区中的博纳球的能量分辨能力：在BNCT用中子照射场的中子能谱中经常使用放射活化箔法，但没有适用于keV能区测定的放射活化箔。因此，通过用减速材料使keV区域的中子减速，用放射活化箔检测减速后的热中子，进行keV区域的能谱评价。使用这种减速材料的中子能谱仪有博纳球。但是，由于博纳球在keV区域的能量分辨率较差，特别是RBE在keV区域急剧变化，因此在BNCT中希望能有更好的能量分辨率的博纳球。

在第2章中，通过Reginatto的方法以及以keV区域为中心的矩形能谱的能谱评价试验，确认了使用硼酸溶液作为减速材料可以提高能量分辨率。另外，还明确了通过使用硼酸溶液减速材料博纳球，BNCT用超热中子照射场的能谱评价的准确度与以往相比有所提高。此外，还进行了硼酸溶液减速材料博纳球的构成不确定性对能谱评价的影响研究。由此表明，在能谱评价之前进行测定误差的评价，硼酸浓度的PGA等的确认以及高精度的放射活化箔的配置是必要的。

■ 对使用的测定器的数量得到的信息变多的测定器的选定方法的开发：在使用博纳球的中子能谱中，准备多种减速材料大小和减速材料种类等不同的博纳球进行中子测定。为了从测量数据中获得更多关于照射场能谱的信息，我们认为应该准备多种博纳球，但考虑到测量数据的独立性，应该使用的博纳球的数量是有限的。考虑到效率性和经济性，应该进行考虑独立性的选定，但是没有这样的选定方法。

在第3章中，对适用于BNCT用中子照射场的中子能谱的放射活化箔及博纳球的组合进行了研究。在本研究中，开发了名为High Independence Selection（HIS）的新测定器的组合决定方法。在HIS中，根据截断奇异值分解和使用最大似然估计的能谱评价的准确度，明确了在全部使用选定对象的测定器的情况下，在误差中得到的能谱评价中有用的信息的数量。接着，根据其数量增加测定器的数量，根据能谱评价结果的最优化，得到适合各测定器数量的能谱评价的组合。另外，确认此时得到的信息数量。这样，为了得到与使用选定对象的所有测定器的场合中得到的信息的数量相同数量的信息，将必要的最少组合作为选定的结果。通过进行这样的选定，相对于测定器的数量得到的信息的数量变多。另外，通过BNCT用超热中子照射场的能谱评价试验的比较，明确了使用相同数量的测定器时，通过HIS可以提高能谱评价的准确度及精度。

■ 即使从少数测量数据也能进行准确度及精度较高的评价的解谱方法的开发：在使用博纳球和放射活化箔的中子能谱中，相对于中子能谱的能量群数，测量数据数较少。对于求出的能谱值的数量，在测定数据数少的条件下，难以进行准确度高的能谱评价。改善这种状况的方法之一是用较少的变量对中子谱进行建模，通过参数估计确定中子能谱的方法。

第4章明确了通过对中子能谱的深度学习可以生成少数变量的能谱模型。另外，利用该能谱模型，构建了用于根据少数测量数据进行能谱评价的深层神经网络（DNN）。本章将这种数据分析方法命名为Expert Training method（ET法），即专家训练法。另外，用ET法得到的用于数据分析的深层神经网络被命名为Expert Data Analyzer（EDA），即专家数据分析器。此外，使用EDA的解谱被命名为UEDA（Unfolding with EDA）。根据使用试验数据的能谱评价试验结果，明确了即使在仅使用3个测定数据的情况下也能进行高准确度及高精度的能谱评价。另外，通过与UMG的比较，明确了UEDA不需要提供初始估计能谱，即使在设想的能谱形状多样的情况下也可以适当地进行能谱评价的优点。并且，通过BNCT用超热中子照射场的能谱评价试验，显示了通过提供与实际能谱相同的数据作为学习数据，可以进行能谱评价的可能性。

本研究提出的BNCT用中子照射场中子能谱的程序如下。

1.  提供多个候选测定器。最好包括硼酸溶液减速剂博纳球。

2.  进行HIS分析。

3.  根据选定结果构建EDA。

4.  通过在实际的BNCT中子照射场中的测量获得作为EDA输入的测量数据。

5. 执行UEDA。

本研究提出的中子谱仪使用的测量仪器少、经济实惠、测量时间短、效率好。另外，只需将测定数据作为输入给出即可立即得到能谱评价结果，因此，解谱也很简便。在BNCT的质量保证方面，通过定期的中子能谱进行照射场的管理。由于在质量保证中要求高效简便的方法，因此本研究提出的中子能谱在质量保证中非常有用。另外，ET法也适用于射束监测和照射中的生物硼浓度分布评价等其他质量保证。通过利用ET法进行质量保证的研究，可以进行更简便、良好的剂量评价，期待随着BNCT的进步，能够促进癌症治疗的效果改善以及患者QOL的提高。

2.6、硼中子俘获疗法用加速器中子源

Accelerator-based neutron source for boron neutron capture therapy/Therapeutic Radiology and Oncology[J]

Therapeutic Radiology and Oncology

Yoshiaki Kiyanagi/吉木清柳

Nagoya University/名古屋大学

2018年

关键词：硼中子俘获疗法、中子源、靶、慢化体、质子能量；

Keywords: Boron neutron capture therapy (BNCT); neutron source; target; moderator; proton energy

射束整形组件（BSA）是基于加速器的硼中子俘获治疗（BNCT）装置的关键部件。国际原子能机构TECDOC-1223中推荐的BNCT中子能量远低于加速器诱发核反应产生的中子能量。中子能量取决于入射粒子和核反应的能量。因此，BSA的设计应考虑中子能量依赖性。目前，日本国内国外已经使用和提出了几种加速器和反应类型。本文介绍了中子产生反应、慢化体系统和中子活化。

2.7、设计和建造一个以加速器为基础的硼中子俘获疗法（AB-BNCT）设施：该设施拥有多个治疗室、位于日本南东北BNCT研究中心

Design and construction of an accelerator-based boron neutron capture therapy (AB-BNCT) facility with multiple treatment rooms at the Southern Tohoku BNCT Research Center/Applied Radiation and Isotopes[J]

Takahiro Kato/加藤貴弘

Southern Tohoku BNCT Research Center, Fukushima, 963-8052, Japan/日本福岛南东北医院BNCT研究中心

2020年

关键词：设计与建造、硼中子俘获疗法、加速器、回旋、多个治疗室

基于硼中子俘获疗法（AB-BNCT）系统的加速器于2014年4月在日本南东北BNCT研究中心（STBRC）开始安装，并于2016年1月开始临床试验。两个治疗室规格相同，束流质量也被验证了是相同的。在这篇文章中，我们描述世界上第一个基于AB-BNCT设施拥有多个治疗室的医院的设计和建设过程。

2.8、“BNCT治疗系统NeuCure”注册申请附件资料

「BNCT 治療システム NeuCure」に関する資料

住友重機械⼯業有限公司/住友重机

2020年

关键词：BNCT治疗系统NeuCure、基本要件基准（标准）的符合性、设计验证及妥当性确认文件的概要、风险分析、临床试验的试验结果

住友公司“BNCT治疗系统NeuCure”注册申请的附件资料，是医疗器械监管部门审核产品性能和安全性的主要资料。

1	类别		机械器具（09）医疗用X射线装置及医疗用X射线装置用X射线管
2	名称	一般的名称	硼中子俘获疗法用中子照射装置
		销售名称	BNCT治疗系统NeuCure
3	分类		Ⅲ类
4	申请者姓名		住友重机械工业有限公司
5	使用目的或效果		无法切除的局部进展或局部复发的头颈部癌的治疗
6	结构·原理		结构：由质子加速装置、质子束输送装置、中子照射装置3个装置构成。 原理：用加速器（回旋加速器）加速质子，通过束流输送装置输送，质子与末端的铍材料的靶发生碰撞从而产生中子。预先在患部聚集的硼（10B）与中子发生核反应，产生的阿尔法射线（氦原子核）和反冲锂原子核破坏癌细胞。
7	使用方法		1）在照射之前，预先评价剂量分布。 2）固定和定位患者。 3）启动机器，通过控制用PC装置进行照射准备。 4）给患者注射BPA。 5）开始照射。照射开始后，在没有发生照射中断的情况下，在达到设定剂量的时刻照射自动结束。 6）照射结束后，冷却后停止设备。
8	备注		申请日期：2019年10月11日 申请分类：新医疗器械 一般名称的符合性：硼中子俘获疗法用中子照射装置 本系统由粒子加速器、向患者照射射束的照射端口、定位患部的设备构成，原理是将由中子构成的高能量粒子束照射到患部，使用患部内中子与硼的核反应产生的剂量进行癌症的治疗，符合硼中子俘获疗法用中子照射装置的定义。

2.9、“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”注册申请附件资料

「BNCT 線量計算プログラム NeuCure ドーズエンジン」に関する資料

住友重機械工業有限公司/住友重机

2020年

关键词：BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎、基本要件基准（标准）的符合性、设计验证及妥当性确认文件的概要、 风险分析、临床试验的试验结果

住友公司“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”注册申请的附件资料，是医疗器械监管部门审核产品性能和安全性的主要资料。

在使用核反应堆的临床研究中显示了BNCT的有效性。但是，将核反应堆作为医疗器械是很困难的。为了普及治疗，有必要开发可以在医院设置的小型专用医疗器械。本公司与京都大学反应堆研究所共同开发了用于BNCT的基于加速器的中子束照射装置，并与Stella Pharma Co., Ltd.共同开发了BNCT所需的硼药物。

本公司通过共同开发，从2012年开始实施脑肿瘤的临床试验，从2014年开始实施以头劲部癌为对象的临床试验。但是，治疗计划程序使用了美国艾达荷国立环境研究所和蒙塔纳州立大学共同开发的代码SERA（Simultation Environment for Radiotherapy Application）。当时，该项目不属于医疗器械，但是根据2014年8月6日的通知（药食发0806第3号），关于治疗计划项目也需要作为医疗器械来处理。

另外，SERA需要根据存储器使用量的限制、计算速度的延迟等来增大体素单元尺寸，并且ROI（患者组织信息）的输入手动且复杂，由计算速度以及由计算速度引起的计算精度的粗糙度、由于存在输入输出的可用性问题，担心这些问题在将来开始实际治疗时会对治疗吞吐量产生影响，所以本公司制作了BNCT用的治疗计划程序，并与本体的BNCT装置分开取得制造和销售许可。

另外，本程序是与放射线治疗计划软件RayStation组合使用的，在制作程序时采用了由国立研究开发机构日本原子能研究开发机构开发的代码PHITS（Particle and Heavy Ion Transport code System），通过BNCT照射场的实测值和计算值的比较确认，进行本计算程序的验证和妥当性确认，同时也进行与SERA的同等性确认。

 将RayStation组合到本程序中时所要求的功能如下所示，其中本程序单独的功能仅为③的剂量分布计算功能。另外，包括①～⑨的剩下功能在内，整体上可以实现与SERA具有同等功能的产品。

① 轮廓制作功能

② 照射条件设定

③ 剂量分布计算功能

④ 剂量分布显示功能

⑤ 剂量分布分析功能

⑥ 数据输入输出功能

⑦ 再计划功能

⑧ 图像处理功能

⑨ 图像测量功能

2.10、利用微剂量法建立硼中子俘获疗法的质量保证和质量控制措施

Establishment of quality assurance and quality control measures for Boron Neutron Capture Therapy using microdosimetry

呼尚徳

京都大学

2020年

关键词：微剂量学、质量保证/质量控制、组织等效比例计数器、硅半导体探测器、3D“桥式”绝缘体硅微剂量计、蘑菇状微剂量计、微观中子能谱、RBE估算

本文研究了两种辐射探测器的使用，即用于BNCT场的组织等效比例计数器和硅半导体探测器，用于测量和确定中子场的束流质量及其在BNCT质量保证中的潜在用途。这些探测器能够测量微剂量学量，这对于确定辐射的生物效应非常重要，在混合辐射环境中尤其有用。第三章至第五章的结论总结如下。

第三章：组织等效正比计数器在BNCT微剂量学中的应用研究，本章使用了两种类型的正比计数器；组织等效比例计数器和石墨壁比例计数器。用252Cf源研究了中子场中正比计数器的响应。用252Cf源探测质子边缘和高LET成分。然而，系统中的电子噪声很高，伽马射线产生的电子事件不能被准确识别。石墨壁比例计数器能够检测到大约1 keV/μm的事件。用石墨壁正比计数器测量252Cf源的γ射线分量。实验结果与模拟结果吻合较好。石墨壁正比计数器需要较长的照射时间才能增加统计值。使用252Cf源测试TEPC探测器系统后，测量用于BNCT的各种中子源的束流质量。

使用的三种中子源分别是（i）KUR超热照射模式，（ii）KUR混合照射模式和（iii）QSC加速器中子源。与超热照射模式相比，混合照射模式具有较大的热中子组成。由于14N(n,p)14C反应，混合照射模式下检测到的质子事件数量较大。基于加速器的中子源具有与KUR混合照射模式类似的能谱。所测微剂量学分布形状相似，但加速器中子源的yd(y)分布具有较大的质子事件。这是由于加速器中子源中存在较多的快中子。三种中子源（KUR混合、KUR超热模式和加速器中子源）的RBE值相近。结果表明，TEPC可用于单粒子微剂量测量，RBE可由yd(y)分布导出。

第四章：三维桥式绝缘体硅微剂量计在BNCT中的应用研究。上一章证明了TEPC能够测量微剂量学单粒子能谱，并且成功地测量了中子场的RBE。然而，TEPC只能模拟单个细胞，在TEPC腔内添加硼是困难的。这些限制促使UOW的CMRP开发3D桥式SOI微剂量计。它由一个微米大小的敏感体积阵列组成，模拟生物细胞阵列。探测器特性在ANSTO的探测器实验室进行。进行了α粒子能谱和电荷收集研究，以测量探测器对α辐射的响应。根据探测器的特性，使用PHITS模拟了探测器对BNCT照射场（有硼转换器和没有硼转换器）的响应。B4C转换最佳厚度为5 μm。为了精确测量线性能量分布，粒子必须穿过探测器的敏感体积（即穿过粒子）。

当前设计的10 μm厚的敏感体积对于α离子和7Li离子来说太厚。为了精确地测量线性能量分布，需要一个灵敏体积更小的探测器。为了增加穿过探测器敏感体积的穿过粒子的数量，设计了一种厚度为2 μm的三维桥式SOI微剂量计，并用PHITS进行了测试。结果表明，穿过粒子数增加，线性能量分布向期望值移动。然而，在敏感体积内完全停止的粒子数量仍然很高。这是因为探测器的横向尺寸仍然大于感兴趣粒子的范围。发现测量精确线性能量分布的理想检测器在所有方向上都具有小尺寸。

第五章：三维蘑菇微剂量计在BNCT微剂量学中的应用研究。3D桥式SOI微剂量计的局限性在于只能在表面下刻划1-2 μm的硅。这在敏感体积内产生了不均匀的电荷收集。为了克服这一问题，CMRP开发了一种最佳的SOI微剂量计，称为蘑菇，采用三维主动边缘检测技术将三维敏感体嵌入PMMA中。使用ANSTO的IBICC系统对这种新型探测器的电荷收集特性进行了描述。结果表明，该蘑菇探测器具有良好的响应特性，在探测器的灵敏体积内实现了全电荷收集。根据这一结果，设计了两种结构的蘑菇微剂量计，并用PHITS进行了测试。探测器结构模拟了用于BNCT的BSH和BPA的两种主要硼化合物。包裹在探测器敏感体积周围的p+环模拟具有BSH摄取的细胞，穿过敏感体积中间的p+芯模拟具有BPA摄取的细胞。评估两种探测器在BNCT场下的响应。发现α粒子的线性能量分布非常接近于预期值。计算表明，BPA型探测器在敏感体积内探测到较高的剂量。通过将p+区域内的硼浓度调整为临床使用的值，可以测量硼成分的剂量，并且可以计算CBE因子。用比例计数器测量了不同中子源的束流质量，并用蒙特卡罗模拟进行了验证。计算RBE，并获得与临床使用值和其他报告工作类似的值。硅微剂量计表征工作显示了单个微米级敏感体积的完全功能阵列，蒙特卡罗模拟显示了其在BNCT剂量学中的潜在应用。将PHITS蒙特卡罗模拟结果与不同条件下的实测数据进行了比较，结果良好。

今后的工作

使用三维桥式SOI微剂量计和蘑菇微剂量计进行测量，使用BNCT中子源验证模拟结果。利用现有的制备技术，SOI微剂量计具有将硼注入探测器敏感体积，调整掺杂浓度等优点。这将使探测器，具有类似于人类细胞的尺寸，能够测量细胞内硼分布的影响。这将为临床医生提供新的信息，并最终使接受BNCT的患者受益。

2.11、iBNCT硼中子俘获治疗直线加速器中子源的中子束性能

Neutron beam performance of iBNCT as linac-based neutron source for boron neutron capture therapy/EPJ Web of Conferences 231, 01003 (2020)

Hiroaki Kumada et al/熊田博明等

University of Tsukuba/筑波大学

2020年

关键词：iBNCT、中子束性能、水体模、TLD、活化箔、蒙特卡罗方法、PHITS、深度剂量分布、归一化因子、物理剂量、等效剂量、最大剂量、黑色素皮肤瘤

筑波团队开发的基于直线加速器的中子源“iBNCT”已被证明能产生较大强度的中子。为了证实该装置对BNCT的适用性，进行了若干特性测量。在水模实验中，加速器在平均质子束流强度为1.4 mA时，最大热中子通量约为7.8×10^8（cm^-2s^-1）。通过对直线加速器稳定性的估算，证明了其在实际治疗中的适用性。

2.12、为临床硼中子俘获疗法开发的治疗计划系统的评估及基于独立蒙特卡罗剂量计算系统的验证

Evaluation of a treatment planning system developed for clinical boron neutron capture therapy and validation against an independent Monte Carlo dose calculation system/Radiation Oncology[J]

Naonori Hu等

Kansai BNCT Medical Center/日本关西BNCT医疗中心

2021年

关键词：硼中子俘获疗法、治疗计划系统、调试、蒙特卡罗模拟

自2020年6月起，日本政府已批准将硼中子俘获疗法（BNCT）用于治疗不可切除、局部进展和复发性头颈部癌，并根据国家健康保险进行报销。住友重工有限公司（住友）开发了一个新的临床BNCT治疗计划系统- NeuCure® 剂量引擎。为了安全地将该系统用于临床，将水体模内的模拟中子通量和γ射线剂量率与实验测量值进行了比较。此外，为了验证新的计划系统，将拟人头部体模内的剂量分布与BNCT治疗计划系统SERA和内部开发的蒙特卡罗剂量计算程序进行了比较。模拟结果与实验结果非常吻合，热中子通量差异在5%以内，伽马射线剂量率差异在10%以内。头部体模内的剂量分布与SERA和内部开发的剂量计算程序密切匹配，肿瘤的剂量分布差异在3%以内，大脑的剂量分布差异为0.3 Gyw。

第3部分 硼药开发（9）

3.1、芬兰开展硼中子俘获疗法临床试验的4-二羟基硼基苯丙氨酸及其放射性标记类似物研究

Studies of 4-dihydroxyborylphenylalanine and its radiolabelled analogues to implement clinical trials of boron neutron capture therapy in Finland

Jyrki Vähätalo/于尔基·瓦哈塔洛

University of Helsinki Faculty of Science Department of Chemistry Laboratory of Radiochemistry/赫尔辛基大学理学院化学系

2004年

关键词：4-二羟基硼基苯丙氨酸、BPA合成、杂质、L-[18F]FBPA、碘原、亲电放射性碘化法、SA L-[18F]FBPA、质量控制、纯度、非临床研究、临床研究

从巴比伦人开始，硼化合物已经被发现了数千年。天然硼以10B同位素的19.9%和11B同位素的80.1%而存在。10B被用作核反应堆的控制装置、中子辐射的屏蔽、中子探测仪器以及含有10B的药物，作为一种新兴的二元疗法，被称为硼中子俘获疗法（BNCT）。

硼中子俘获疗法是一种化学疗法和放射疗法的实验组合：向患者施用一种含10B的药物，该药物在患者体内优先积聚在肿瘤组织中。然后用中子照射肿瘤。在随后的中子俘获反应中，10B吸收中子并自毁，释放出强大但极短射程的α辐射，并在肿瘤中反冲锂核。在芬兰BNCT临床试验中，选择芳香族氨基酸4-二羟基硼基苯丙氨酸（BPA）作为第一种含硼药物。

马兰和莫林通过不对称途径合成的BPA在芬兰BNCT第一系列临床试验中被开发为含硼药物。通过与果糖形成络合物，提高了BPA的溶解度。开发工作完成后，结合BNCT开发和测试的临床研究，对脑瘤患者施用BPA。我们的结论是，合成进展、补充的临床前和临床观察保证了BPA在临床III期研究中使用的安全性。

放射性示踪剂是一种含有放射性核素的化学物质，用作跟踪化学反应过程、物理过程或显示物质定位的标记。当用于体内研究时，放射性示踪剂被称为放射性药物。在我们的研究中，一种使用碘原作为氧化剂的直接亲电放射性碘化方法产生了可重复数量的放射性碘化苯丙氨酸，代替放射性碘化BPA。

氟-18是临床应用最广泛的正电子发射体之一。BPA的放射性氟化类似物4-二羟基硼基-2-[18F]氟苯丙氨酸（[18F]FBPA）已被证明是生命科学中一种有用的放射性示踪剂，可用于BNCT患者的PET研究。在这项工作中，我们开发了一种用于临床研究的产生相对高比放射活度[18F]FBPA的简明程序。

3.2、用于BNCT-一种可选癌症疗法的新型硼化氨基酸的合成及微波在有机合成中的应用

Synthesis of Novel Boronated Amino Acids for BNCT an Alternate Cancer Therapy And Use Of Microwaves In Organic Synthesis

Abhijit Naravane/阿比吉特·纳拉瓦内

University of Tennessee/田纳西大学

2007年

关键词：BNCT、BPA、新型硼化氨基酸、非天然环状氨基酸、硼化环戊烷、环丁烷氨基酸、有机合成、微波增强、交叉偶联

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种二元形式的癌症治疗方法，其中10B核在热中子照射下产生高能传递粒子。由于它们的大小和能量，这些粒子被限制在9-10 μm的半径内，这与单个细胞的大小相当。文献报道的潜在BNCT试剂包括含硼氨基酸、核酸、核苷、抗体和其他生物分子。

近年来，微波在有机化学中占有重要地位。微波诱导反应具有能量效率高、反应速率快、产物收率高等优点。最近的研究表明，有机三氟硼酸钾可以解决有机硼偶联反应中的一些问题。

本论文介绍了新型非天然硼化氨基酸的合成及其作为BNCT试剂的应用前景。本文提出的微波增强合成新方法是现代有机化学的重要变革。这些方法具有反应条件温和、反应时间短、对各种官能团的耐受性好等优点。

3.3、L-4-硼苯基丙氨酸（围绕一个分子）（L-BPA）

L-4-Boronophenylalanine (all around the one molecule)

Igor B. Sivaev and Vladimir I. Bregadze/伊戈尔·B·西瓦耶夫、弗拉基米尔·布雷加泽

Russian Academy of Sciences/俄罗斯科学院

2008年

关键词：4-硼苯基丙氨酸（BPA）、合成、药物制剂、生物分布和药代动力学、Suzuki-Miyaura反应、硼中子俘获疗法（BNCT）

L-4-硼苯基丙氨酸（L-BPA）是临床公认的两种硼中子俘获治疗肿瘤的药物之一。本文综述了L-BPA的合成方法、药物剂型、生物分布和药代动力学的研究进展，以及L-BPA在有机合成中的应用。 

3.4、硼中子俘获疗法10B携带剂（L-p-硼苯基丙氨酸-果糖复合物）的质子磁共振波谱研究

Proton magnetic resonance spectroscopy of a boron neutron capture therapy 10B-carrier, L-p-boronophenylalanine-fructose complex

Marjut Timonen /马尔朱特·蒂莫宁

Department of Physics Faculty of Science University of Helsinki/赫尔辛基大学理学院物理系

2010年

关键词：医学物理、1H MRS、MRSI、BNCT、BPA-F

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种放射疗法，主要用于治疗恶性脑肿瘤、黑色素瘤和头颈部癌。在BNCT中，患者接受静脉输注10B载体，该载体积聚在肿瘤区域。用超热中子或热中子照射肿瘤，导致硼中子俘获反应10B(n,α)7Li。这会产生重粒子，破坏肿瘤细胞。在芬兰，硼苯基丙氨酸果糖（BPA-F）被用作10B载体。硼中子俘获反应是BNCT的主要治疗剂量，因此所有关于肿瘤区域硼累积的信息都是有价值的。目前，硼从血液流向肿瘤的过程以及硼在大脑中的时空积累尚不清楚。芬兰的BNCT治疗计划基于对肿瘤和正常大脑中硼浓度的估计。反过来，这些浓度信息基于全血硼浓度，并假设血液与肿瘤（1:3.5）和血液与正常大脑（1:1）的硼浓度比恒定。在照射期间，根据先前收集的定期血液样本的全血硼浓度，通过动力学模型估算全血硼浓度，其中硼浓度通过电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES）测定。然而，使用这些恒定的血液与肿瘤或血液与正常大脑的浓度比，在估计正常大脑和肿瘤中的硼浓度时会产生显著的不确定性。因此，需要新的方法来无创测定脑中的硼浓度。质子磁共振波谱（1H-MRS）可用于选择性BPA-F检测和定量，因为BPA的芳香质子在光谱区域共振，这是清楚的脑代谢物信号。

本研究包括体模和体内研究，检查了MRS作为BPA检测工具的有效性。在体模研究中，BPA定量在1.5和3.0 T时采用单体素1H MRS进行研究，在1.5 T时采用磁共振成像（MRSI）进行研究。当使用非耦合共振作为浓度基准时，BPA芳香质子耦合自旋系统的J调制使横向弛豫时间的确定以及BPA信号的强度测量变得复杂。因此，计算了芳香族质子对PRESS序列的响应曲线，并将结果用于T2测定和强度校正。检测限在1.5 T和3.0 T的体模条件下，使用单体素1H MRS和1.5 T的MRSI测定BPA，使用两种不同的体素大小。肿瘤总体积（GTV）可能包含一个带有凝固血液的切除腔。用掺有BPA-F的全血和血浆模型证明了凝血对MRS的不利影响。在体模条件下，单体素MRS使用外部或内部（内部水信号）浓度参考分别获得±5%和±15%的BPA定量准确度。对于MRSI，使用内部浓度参考（肌酸）获得<5%的定量准确度。在体模条件下，PRESS序列的BPA检测限分别为：203 mm^3单体素MRS为0.7（3.0 T）和1.4 mM（1.5 T），1.53 mm^3单体素MRS为1.4（3.0 T）和2.2 mM（1.5 T），以及采集加权MRSI（标称体素体积10（RL）×10（AP）×7.5（SI）mm^3）为1.0 mM。血源性干扰在全血/BPA-F光谱中表现突出，表明在体内条件下BPA检测存在许多挑战，例如手术肿瘤切除腔中的凝血引起的易感性效应。

在体内研究中，在BNCT当天对10名患者（患者1-10）进行MRSI或单体素MRS或两者都执行。三名患者患有多形性胶质母细胞瘤（GBM），五名患者患有复发或进展性GBM或间变性星形细胞瘤III级，两名患者患有头颈部癌。对于9名患者（患者1-9），在第2照射野后70-140分钟进行MRS/MRSI，对于1名患者（患者10），MRSI研究在BPA-F输注结束前11分钟开始，输注结束后6分钟结束。相比之下，对于两名患者（患者3和9），在BNCT前进行单体素MRS，对于一名患者（患者9），在治疗后一个月进行MRSI。对于1名患者（患者10），在输液前4天进行MRSI检查。三名患者在BNCT治疗当天检测到肿瘤光谱芳香区的信号，这表明在有利的情况下，在BNCT治疗后或在BPA-F输注结束时，有可能在患者大脑中检测到BPA。然而，由于检测到的信号的形状和位置与体外条件下检测到的BPA谱并不完全匹配，因此BPA的明确分配是困难的。有必要在更多患者输注BPA-F后立即进行MRS，以评估1H MRS对BPA检测或量化的适用性，从而制定治疗计划。然而，可以使用MRSI作为选择BNCT患者的标准。

3.5、生物膜亲和性物质的功能介绍及其在医疗上的应用

生体膜親和性物質の機能解明と医療への応用

笹井雅夫

日本学习院大学

2013年

关键词：生物膜、生物膜亲和性物质、膜融合、胞吐作用、肥大细胞、生物膜的粘附功能、CD44粘接抑制试验、胸膜中皮瘤、体外实验、体内试验

近年来，提高对成为疾病原因的目的细胞的指向性，是抗癌药剂、基因治疗等的发展不可缺少的要素。为了提高对目标细胞的指向性，可以考虑阐明并利用目标细胞的特性。在本研究中，通过阐明生物膜所涉及的功能以及生物膜亲和性物质的功能，以向目标细胞的指向性或在医疗技术中的应用为目的。概括本研究获得的见解如下。

1. 磷脂在人工开口释放体系制备和膜融合中的作用

可以制造含有SUV的GUV。为了在含有SUV的GUV中引起膜融合，明确了GUV的构成脂质中含有磷脂酰丝氨酸以及GUV内外需要渗透压差（osmolarity gap）。

2. 生物表面活性剂对生物膜的影响

MEL是一种生物表面活性剂，通过抑制构成生物膜的膜蛋白的磷酸化和钙离子流入细胞，从而抑制释放炎症化学介质的肥大细胞的胞吐作用。

3. 透明质酸修饰硼纳米器件对胸膜间皮瘤细胞的粘附

荧光蛋白标记的透明质酸的结合抑制率显示，对于在胸膜间皮瘤细胞中表达的CD44，透明质酸修饰的硼脂质体制剂与透明质酸同等地粘接在CD44上。

4. 对胸膜间皮瘤细胞的BNCT效应（通过体外试验及体内试验评价）

从对胸膜间皮瘤细胞的细胞毒性和胸膜间皮瘤细胞接种于胸腔内的模型小鼠的生存期的延长来看，说明了BNCT使用透明质酸修饰的硼纳米器件对胸膜间皮瘤的有用性。

3.6、物理诱导选择性杀伤肿瘤细胞的脂质体制剂的研制

Development of Liposomal Agents for Physically-Induced Selective Cytotoxicity toward Tumor Cells

Shoji Tachikawa/立川昭二

Gakushuin University/日本学习院大学

2015年

关键词：药物递送系统、DDS、脂质体、胶束、Na2BSH、闭式十二硼酸钠衍生物、精胺阳离子闭式十二硼酸盐、spd闭式十二硼酸盐包封脂质体、BNCT动物实验、原卟啉脂质（PL）、PL胶束和PL脂质体、光动力疗法（PDT）

最近，癌症治疗发生了巨大变化。就癌症患者的生活质量（QOL）而言，无创治疗的发展现在正在出现。在这方面，本研究专注于BNCT和PDT，并研究了基于脂质体药物递送系统技术的新型治疗药剂的开发。药物递送系统（DDS）是使用纳米载体选择性地将药物递送至靶位点，脂质体可用作药物载体以改善治疗药剂的递送。BNCT成功治疗癌症患者依赖于10B选择性递送至肿瘤细胞及其在其中的高积累。因此，开发高10B含量的脂质体对于临床使用是必要的。在这项工作中，我们研究了硼簇的反阳离子对脂质体形成的影响。我们能够通过克服渗透压限制来开发用于BNCT的高硼含量脂质体。使用精胺阳离子（spermidiniumcation，spd）作为闭式十二硼酸盐的替代反阳离子对于制备高硼含量脂质体溶液至关重要；脂质体溶液中的最终硼浓度约为14000 ppm，硼磷比（B/P）为3.5。spd阳离子阻止阴离子十二硼酸盐（[B12H12]2-）与脂质体中1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱（DSPC）的磷脂酰胆碱部分的相互作用，从而抑制脂质体内容物的释放并提高脂质体产量。在给结肠26荷瘤小鼠注射100 mg B/kg spd-[B12H11SH]和spd-[B12H11NH3]包封脂质体后36小时，肿瘤硼浓度分别达到203和242 ppm。分别注射15 mg B/kg spd-[B12H11SH]和spd-[B12H11NH3]包封脂质体36小时后，肿瘤硼浓度分别为34.0和35.4 ppm。在接受单次注射的小鼠中观察到显著的抗肿瘤作用。热中子照射（(1.5−1.8)×10^12中子/cm^2）后三周肿瘤完全消失，即使剂量为15 mg B/kg，在照射后100天内也达到局部控制。脂质体的总量减少到用于制备Na2BSH包封脂质体的脂质体量的七分之一以下。我们认为，spd闭式十二硼酸盐包封脂质体（spd-closo-dodecaborate- encapsulating liposomes）是BNCT临床应用的有希望的候选者。

此外，PDT的成功治疗依赖于光敏剂选择性递送至肿瘤组织。因此，我们合成了在PpIX上连接两个长烷基链（例如C13、C15和C17）的PpIX脂质（PL）。具有两亲性质的PpIX脂质通过在水中形成胶束而表现出水溶性，并且在没有光照射的情况下对HeLa细胞具有相对低的细胞毒性。通过将PL-C17后插入脂质体的外膜中，很容易制备PL-C17脂质体。此外，均匀分散在脂质体膜上的PL-C17胶束阻止了卟啉的聚集，这被认为会减少PDT效应。这些PL-C17胶束、脂质体和PpIX均匀分布在用每种卟啉以100 μM浓度处理1小时的细胞的膜和细胞质中。然而，PL-C17胶束和脂质体在2小时后转化为高尔基体，并在5小时后转化为细胞中的特定细胞器，而PpIX保留在膜和细胞质中。此外，每种卟啉衍生物对HeLa细胞的PDT作用高度依赖于细胞内定位。在卟啉衍生物位于质膜中时观察到显著的细胞毒性，而在卟啉衍生物积累到细胞质中时观察到低细胞毒性。为了阐明光毒性的机制，我们检测了LDH试剂盒以分析细胞膜缺陷。细胞膜的细胞病变损伤高度依赖于卟啉衍生物的定位。此外，通过分子绿色荧光探针CM-H2DCFDA检测到细胞内ROS的产生，揭示了对于HeLa细胞的PDT作用，卟啉衍生物的定位比累积更重要。实际上，使用钙黄绿素包封DOPC脂质体和PL-C17用于细胞膜模型的实验表明，ROS氧化不饱和磷脂破坏细胞膜可能引起光毒性。最后，在荷瘤小鼠中静脉内给药36小时后，在肿瘤组织中观察到PL-C17脂质体。由于PL-C17脂质体在其内部水性核心中仍然是空的，因此包括光敏剂或抗肿瘤剂在内的药物能够包封在脂质体中。在这方面，我们可以设想使用当前的光敏剂脂质体系统进行PDT和化疗的联合治疗。

3.7、Steboronine点滴静注袋9000 mg/300mL（L-BPA）-IF文件

医薬品インタビューフォーム/ 药品说明书（IF）

抗悪性腫瘍剤ステボロニン®点滴静注バッグ 9000 mg/300 mL / 抗癌药物Steboronine®点滴静注袋 9000 mg/300 mL

ステラファーマ有限公司/Stella制药公司

2020年

关键词：Steboronine、Stella、IF文件、Interview Form、使用手册、IF的指南、制剂相关、药理药效相关、药物动力学相关、治疗相关、安全性相关、非临床研究相关、售后管理相关、参考文献

抗恶性肿瘤制剂

Steboronine®点滴静注袋9000 mg/300 mL

STEBORONINE® 9000 mg/300 mL for infusion

药型	点滴注射剂
制剂的监管分类	处方药品注意：根据医生等的处方使用
规格、含量	1 包（300 mL）中含有9000 mg Borofalan（10B）的注射剂
普通名称	日文名：ボロファラン（10B） 英文名：Borofalan（10B）
制造销售批准年月日 药价基准收载年月日 销售开始年月日	制造销售批准日期：2020年3月25日 药价标准接收日期：2020年5月20日 销售开始日期：2020年5月20日
制造商	Stella制药有限公司
医药信息负责人的联系方式
咨询窗口	Stella制药有限公司客户咨询中心 Tel0120-2620受理时间9:00–17:00 网站页面信息 https://stella-pharma.co.jp/medical/

3.8、关于Stella制药公司事业计划及成长可能性的事项

ステラファーマ有限公司事業計画及び成長可能性に関する事項について

ステラファーマ有限公司/Stella制药公司

2021年

关键词：STELLA制药公司、BNCT、SPM-011研发及临床试验、市场分析、Steboronine大输液推广计划、商业风险分析

STELLA制药公司及硼药项目介绍PPT。包括：

1. 公司简介

2. BNCT介绍

3. 商业模式（Steboronine）

4. 成长战略

5. 市场规模 

6. 业务发展、风险信息

附录

Stella公司的Steboronine硼药将在中国海南博鳌乐成的BNCT中心使用，该BNCT中心预计于2024年年底左右开业。

Stella公司已发布2022年版本宣传手册，其中包含有日本BNCT产业发展的最新信息。

3.9、针对PSMA的硼中子俘获疗法治疗前列腺癌的PSMA靶向聚合物纳米粒的开发

Development of PSMA Targeted Polymer Nanoparticles to Treat Prostate Cancer by Boron Neutron Capture Therapy Directed Against PSMA

Suchi Dhrona/杜罗纳苏奇

UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN FRANCISCO/加州大学旧金山分校

2021年

关键词：硼中子俘获疗法（BNCT）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）抑制剂、89Zr、纳米粒子、两亲嵌段共聚物、正电子发射断层扫描（PET）成像

前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种在前列腺癌细胞中高表达的细胞表面酶，可作为前列腺癌显像和给药的靶点。硼中子俘获疗法（BNCT）是一种新型的无创治疗方法，它通过选择性地向肿瘤内注入高含量的硼，然后对肿瘤进行超热中子束照射。在本研究中，我们通过偶联基于尿素的PSMA抑制剂（ACUPA）和89Zr（锆）螯合去铁胺B（DFB）配体，开发了碳硼烷包封的两亲性聚合物纳米颗粒，并通过同步正电子发射断层扫描（PET）成像研究了它们向PSMA阳性前列腺癌细胞输送增强硼携带剂的功效。制备了三种不同的碳硼烷包封的PLGA-b-PEG纳米颗粒（NP），分别加入和不加入PSMA靶向配体，其中选择了两种制剂；将用89Zr放射性标记的DFB（25）ACUPA（75）纳米粒和DFB（25）纳米粒给荷PSMA(+) PC3-pip和PSMA(-) PC3-Flu双异种移植物的小鼠。PET成像和生物分布研究证实了在小鼠体内摄取。PSMA(+) PC3-pip肿瘤对NP的摄取是PSMA(-) PC3-Flu肿瘤的2倍，肿瘤/血液比为20。然而，ACUPA配体并没有观察到明显的影响。此外，纳米粒在体内表现出碳硼烷的快速释放和硼的低释放。尽管这些纳米颗粒的体内功效仍然有限，但本报告提出了聚合物纳米颗粒的合成、表征和初步生物学评价方面的重大进展，研究结果可为今后两亲性聚合物纳米粒子的设计提供参考。

第4部分 剂量学（9）

4.1、热释光剂量计在X射线器官剂量测定以及全身和硼中子俘获放射疗法剂量测定中的适用性

Applicability Of Thermoluminescent Dosimeters In X-Ray Organ Dose Determination And In The Dosimetry Of Systemic And Boron Neutron Capture Radiotherapy

Carita Aschan/卡丽塔·阿斯坎

Department of Physics Faculty of Science University of Helsinki/赫尔辛基大学理学院物理系

1999年

关键词：热释光剂量计、剂量学、放射治疗、测量误差、BNCT

用于临床剂量测定的主要探测器是电离室和半导体。热释光（TL）剂量计也因其以下优点而受到关注：i）广泛的有效剂量范围，ii）较小的物理尺寸，iii）无需高压或电缆，即独立特性，以及iv）大多数辐射类型的组织等效性（LiF）。TL探测器尤其可用于吸收剂量测量，目的是调查剂量预测困难的情况，而不是作为常规验证程序的一部分。本论文研究了热释光探测器在不同临床应用中的适用性。特别是，本工作考虑了影响剂量估算中TL探测器精度和准确性的主要现象（例如，能量依赖性、对高LET辐射的敏感性、再现性）。

在诊断性X射线检查的器官剂量测定中，发现TL探测器的准确度在5%（1 S.D.）以内。对于使用内照射源的体内研究，即全身放射治疗，介绍了一种测定器官吸收剂量的方法。研究发现，所开发的TL方法能够在50%范围内估算人体表面附近关键器官的吸收剂量。在硼中子俘获疗法（BNCT）的混合中子-γ场中，使用TL探测器测量γ剂量和中子注量。发现它们能够以16%的准确度测量中子剂量分量，因此是BNCT中子剂量测定中活化箔的有用补充。在混合中子-伽马场中，可使用TL探测器在20%范围内测量吸收的伽马剂量，这使得在BNCT射束上进行体内测量的精度大致相同。

在这项研究中，发现TL剂量计的不确定度较高，但基本上不大于用于临床剂量学的其他测量技术的不确定度。因此，可以得出结论，热释光剂量计能够确定不同临床暴露条件下组织的吸收剂量。

4.2、使用超热中子束的硼中子俘获疗法的基础及临床研究

熱外中性子ビームを用いた棚素中性子捕捉療法に関する基礎的臨床的研究

山本哲哉

筑波大学博士（医学）学位論文

2001年

关键词：BNCT、JRR-4、KUR、超热中子束、热中子束、混合中子束、剂量测定、硼剂量、γ剂量、生物学效应、集落形成法、CBE测定、RBE测定、能谱移动法、开颅BNCT、临床试验

本研究的目的是验证硼中子俘获疗法（以下简称BNCT）中超热中子射线为主体的中子束（以下简称超热束）对恶性神经胶质瘤的有效性，并明确临床应用的课题，通过首次对日本原子能研究所4号反应堆超热束的放射线生物学评估来阐明其特性，并且阐明了使用热中子和超热中子的混合中子束（以下称为混合射束）的开颅BNCT中的短期治疗效果、副作用和技术问题，研究超热束开启BNCT的课题和方向。

基础实验方面，对于超热束，在自由射束条件和在水体模中进行实验的体模条件下，开展了在照射孔位置直接照射裸样品进行测量的物理剂量测量以及in vitro生存率测量（集落形成法），计算了BNCT中的各个剂量成分（快中子剂量、氮剂量、γ剂量、硼剂量）和相应的生物学效应比（RBEneutron、RBEbeam、CBEboron），并与混合射束和热子束为主体的热束进行了比较。对于硼剂量的CBEboron，还研究了硼化合物的不同。

临床研究是根据筑波大学BNCT小组制定的说明和同意书进行的，书面同意参加BNCT临床试验，以筑波大学内的放射线治疗研讨会及获得日本原子能研究所医疗照射专门部会批准的患者为对象，其细节为间变性星形细胞瘤 3例、胶质母细胞瘤4例，共7例，均为首发例，未进行其他放射线治疗。年龄为20-66岁，男性1、女性6。肿瘤摘除术后，原则上在4周内实施BNCT。硼卡钠（BSH）在照射开始计划时间的12小时前开始给药，将100 mg/kg BW溶解在500 ml的生理盐水中，花1小时静注点滴。照射时使用混合射束，根据在开颅术野的金线的热中子通量测量值和全血中10B浓度计算出的正常脑的最大血管硼剂量为10.8 Gy，确定了照射时间。

　在自由射束条件下，在10B存在和不存在的细胞生存率测量中，发现了超热束中最高的细胞致死效果。另外，对于超热束、混合射束、热束，RBEbeam值分别为1.22、1.21、1.17，RBEneutron值分别为2.50、2.33、2.08，CBEboron值为4.07、3.71、1.47，而使用热束测量的各种硼化合物的CBEboron值中，硼酸、BSH、硼苯基丙氨酸（BPA）、STA-B X900、STA-B X909、STA-B X929分别为1.41、0.61、1.60、1.35、2.38和0.83。

在体模照射实验中，与混合射束相比，超热束在深度约10 mm的位置观察到同等的热中子剂量，并且在存活率方面也观察到深度效果的改善，在使用具有空气区的体模的混合射束的测量中，观察到空气层底部位的热中子通量的增加，除了空气层底部增加之外，还观察到了横向方向热中子通量的增加。各剂量成分的生物效应比根据使用的射束和深度而变化。

诊断确定后的平均观察期为17.7个月（7.8-26.6个月），生存期及生存率的计算观察期短、病例也少，因此目前的评价很困难。作为参考值，总结了中期的治疗结果，生存期中央值为胶质母细胞瘤21.8个月，4例中1例因远程播散性复发死亡，1例虽不承认复发，但因肺炎在15.4个月后死亡，3例中2例发现复发。3例中1例在治疗复发过程中因药物性全血细胞减少症死亡，其他2例正在观察过程中。将各病例的生存期间与基于RTOG分类的生存期间中间值进行比较时，除了观察期间短的2例除外，与各类别的报告值同等或以上。

与以往在BNCT中使用的热束相比，超热束显示出较高的生物效果，而且可以治疗的区域扩大了约10 mm的深度位置，可以认为这与提高治疗结果有关，通过建立用于BNCT的剂量模拟系统和照射范围的控制方法，可以提高强烈依赖于当前体内硼化合物分布的治疗选择性。

4.3、FiR 1超热中子射束模型与中子俘获治疗计划的剂量计算

FiR1 Epithermal Neutron Beam Model And Dose Calculation For Treatment Planning In Neutron Capture Therapy

TIINA SEPPÄLÄ/蒂娜·塞佩莱

Department of Physics Faculty of Science University of Helsinki/赫尔辛基大学理学院物理系

2002年

关键词：放射治疗、BNCT、热中子、剂量测定

芬兰硼中子俘获疗法（BNCT）设施（FiR1）的超热中子束射束模型是使用二维（2D）离散纵坐标输运程序（DORT）创建的。射束的最终设计是使用DORT模型完成：计算了中子慢化体的最佳厚度和铋（bismuth）准直器的长度和厚度。最终的射束模型用剂量学测量手段进行了实验验证。计算得到的中子束能谱先用自由空气中的活化测量进行了验证。研究了适合中子俘获疗法（NCT）剂量测量的脑组织替代材料。在三个组织替代（TS）体模中的热中子通量（和金(Au)、锰(Mn)的活化反应速率）、伽玛剂量和快中子剂量的计算结果，通过活化和双电离室测量进行了验证。治疗计划系统（TPS）的简化中子-光子射束模型由DORT模型确定，且该射束模型在三个TS体模中进行了实验验证。利用Au活化测量，在PMMA（polymethylmethacrylat，聚甲基丙烯酸甲酯/有机玻璃）体模中的热中子最大值处对射束模型进行归一化处理，这与监测器单位建立了联系。因为TPS的计划照射剂量是以监测器单位形式给出的。经实验验证的射束模型，首先应用于芬兰BNCT项目中犬脑剂量计划的计算和多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的治疗计划。

研究发现，二维圆柱体对称水平DORT模型是研究不同几何结构（慢化体、准直器）对中子和光子能谱的影响的一种有效且可靠的工具。在准直超热中子束条件下，发现PMMA模拟的大脑组织中的热中子注量比水更接近3个百分比单位。然而，水模拟的脑组织的吸收伽马剂量比PMMA接近12个百分比单位。此外，还设计了脑组织等效液，并在水、PMMA和脑组织等效液中并行验证了NCT剂量计算的可靠性。DORT射束模型足够精确（强度校正为5%），可以用作TPS中的射束模型。利用Au活化测量，在PMMA体模中的热中子最大值处对射束模型进行归一化处理。发现与计算的Mn活化反应速率（方差为13%）相比，使用计算的Au活化反应速率（方差为3%）进行归一化，与截面的能量分群相关性更小。

软组织、骨骼和空腔需要分别定义，以便为BNCT治疗计划创建一个精确的三维头部模型（包含靶区）。射束模型的准确性可以通过体内剂量法粗略估计，依据新的临床治疗方案，建议用于超热中子设施。不考虑硼浓度的不确定度情况下，在脑组织剂量最大时计算的总BNCT吸收剂量的总不确定度估计为8％（1 SD）。NCT剂量计算的不确定度主要来自剂量测量的不确定度，因此，通过发展测量技术可以大大减少计算剂量的不确定度。 

4.4、硼中子俘获疗法中物理剂量学测定的建议（修订版）

A Review of the Recommendations for the Physical Dosimetry of Boron Neutron Capture Therapy (BNCT)

Giuseppe G. Daquino, Willem P. Voorbraak/朱塞佩·达基诺、威廉·沃尔布拉克

European Commission Joint Research Centre Institute for Energy/欧洲委员会联合研究中心 能源研究所

2008年

关键词：BNCT物理剂量学量、束流表征、束流监测（方案举例）、束流刻度、校准、参考条件、非参考条件、测量不确定度、BNCT剂量测量方法、多箔活化法、中子能谱调整方法

针对类型独特的BNCT放射治疗的开发和临床实施，至关重要的是，空气中中子束的基本特征和体模中的基本物理剂量是以连贯且可重复的方式进行测定的。一致的剂量测定是与传统放射疗法或其他治疗方式进行可靠比较以及确保患者治疗的安全性的要求。这就要求基本剂量测定方法必须可以通过国际标准进行追溯。

由欧洲大多数BNCT小组组成的联盟已经为BNCT剂量测定提出了建议和指南。本报告中提出的建议基于迄今为止获得的知识和经验，包括理论综述、系统实验比较以及所有可用于欧洲BNCT设施的方法分析。选择方法和程序的标准已在建议中进行了定义和应用。建议仅限于临床治疗前与剂量测定相关的基本实验程序，包括质量保证程序。治疗计划和其他临床和生物学问题的指导不是本文件的主题。本建议包括：

• 束流表征，包括测定空气中的中子和光子束流分布、测定体模中的中子和光子分布、测定中子和光子能量分布等的主要和补充方法。
• 束流监测，对于准确的剂量递送至关重要。
• 束流刻度，包括参考条件的定义，测定中子和光子吸收剂量的主要和补充方法，以及与中子和光子混合场中的剂量测定相关的刻度的综述。

虽然建议的重点是明确定义的参考条件下的测量，但也会检查非参考条件下的剂量测定的完整性。最后，提供质量保证和估算出测量物理量的不确定性的内容。该报告证明了在欧洲建立BNCT剂量测定标准协作网络的可行性，该网络与北美、南美和亚洲相连。

4.5、芬兰硼中子俘获疗法中超热中子束剂量测定的实践

Finnish dosimetric practice for epithermal neutron beam dosimetry in boron neutron capture therapy

Jouni Uusi-Simola/朱尼·乌西-西莫拉

Department of Physics Faculty of Science University of Helsinki/赫尔辛基大学理学院物理系

2009年

关键词：医学物理、放射治疗、BNCT、超热中子、剂量学

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种化学靶向放射疗法，利用硼-10同位素的高中子俘获截面实现肿瘤的优先剂量增加。BNCT剂量学提出了一个特殊的挑战，因为受照组织吸收的辐射剂量由几个具有不同相对生物学效应的剂量成分组成。剂量测定很重要，因为辐射对组织的影响与辐射剂量相关。因此，一致和可靠的辐射剂量递送和剂量测定是确保患者安全、不同BNCT中心之间结果的可比性以及能够与其他治疗方式进行比较的基本要求。已确定的放射治疗剂量测定国际建议不直接适用于BNCT。现有的BNCT剂量学指南为剂量学方法提供了建议，但也要求研究用于比较和提高准确性的补充方法。

在这篇论文中，质量保证和稳定性测量的中子束监测器用于剂量递送。发现束流监测器不受射束中存在体模的影响，且反应堆堆芯功率分布的影响小于1%。带有活化探测器的射束监测系统的每周稳定性试验通常在推荐的公差值2%范围内可重复。

介绍了一种用于超热中子束剂量组分测定的工具包，并将其应用于国际剂量学比对。参与比对的小组确定的测量量（中子通量、快中子和光子剂量）在规定的不确定度范围内基本一致。然而，测量不确定度很大，范围为3-30%（1个标准差（SD）），取决于测量的方法和深度，强调了在不同中心之间比较临床数据时剂量学相互比较的重要性。

使用Exradin型2M电离室在同一测量配置的超热中子束中重复进行了10年的测量。所给出的结果排除了已报告的此类腔室对热中子的严重灵敏度变化。

研究了微剂量学和聚合物凝胶剂量学作为超热中子束剂量学补充方法的可行性。对于微剂量学，与电离室和计算机模拟结果的比较表明微剂量学测量的光子剂量系统性地低于其他两种方法。分歧在不确定度的范围内。对于中子剂量，模拟和微剂量学结果在10%以内一致，而电离室技术给出的中子剂量率比其他两种方法低10-30%。发现BANG-3凝胶对光子和超热中子束辐照的响应均为线性。强调了与凝胶剂量计一致的程序的必要性，以确保可靠的结果。当测量和模拟的30%等剂量线之间的空间差异超过1 cm时，通过MAGIC polymer gel测量的归一化剂量分布与接近剂量最大值的模拟结果一致。在BANG-3和MAGIC gel研究中，高LET辐射的存在使结果的解释变得复杂。

4.6、硼中子俘获疗法应用于晚期乳腺癌：放射治疗方案的工程模拟和可行性研究

Boron Neutron Capture Therapy Applied to Advanced Breast Cancers Engineering Simulation and Feasibility Study of the Radiation Treatment Protocol

Manuel Leonardo Sztejnberg Gonçalves-Carralves/曼努埃尔·莱昂纳多·斯泰因伯格·冈萨尔维斯·卡拉维斯

Purdue University/普渡大学

2009年

关键词：晚期乳腺癌、HER2+、BNCT、剂量学评估、中子源评价、硼药分布、微剂量学评价、乳腺解析体模、断层扫描体素化乳腺体模、治疗方案工程模拟、肺转移BNCT、新型硼药、BNCT放射生物学研究进展、放射治疗的五个R

本论文描述了一种新型的硼中子俘获疗法（BNCT）在人表皮生长因子受体2型阳性（HER2+）乳腺癌治疗中的应用。本论文的创新之处在于开发了BNCT与HER2+乳腺癌联合治疗的工程模拟和放射治疗方案的可行性研究。

这一新概念的BNCT，代表了一种放射二元靶向治疗，包括从来没有使用过的两种方法组合的协同作用。这种结合可能为复发和/或转移的乳腺癌提供现实的希望。这种治疗假定将硼化抗HER2单克隆抗体（mAb）给患者服用，并优先在肿瘤中累积。中子照射后肿瘤被破坏。由于抗HER2单克隆抗体的使用产生了良好且有希望的结果，因此所提出的概念有望扩大已知的效果，并被视为对目前方案不成功的转移癌患者和拒绝标准治疗方案的患者的最严重乳腺癌的一种可能的额外治疗方法。

本文运用综合数值方法做出了独到的贡献，证明了上述治疗与疾病相结合的可行性。基于这些目标，本文描述了所提出概念的理论分析，为治疗方案提供了完整的工程模拟研究。通过使用简化模型、基于患者真实CT图像的模型、细胞模型和蒙特卡罗（MCNP5/X）输运程序，对潜在的限制、能力和优化因素进行了广泛的分析。最初为晚期乳腺癌的拟议治疗开发的整体剂量学评估的结果之一是使用MITRII-FCB设备，使用直径为8 cm的射束（最靠近肿瘤位置的端口），对HER2+乳腺癌的深部肿瘤实施BNCT，肿瘤中的硼浓度高于32 µg/g，且肿瘤与健康组织的硼浓度比为8:1。皮肤和脂肪组织的治疗比高于5，肿瘤周围的纤维腺组织的治疗比高于3。微剂量学研究表明，基于预期的亚细胞硼生物分布，治疗比有可能提高。临床病例的工程模拟研究表明了BNCT用于HER+乳腺癌的优越性。假设硼制剂的高效性得到保证，所提出的概念可用于治疗脑、头颈部和肺部转移性肿瘤的IV期HER2+乳腺癌。

4.7、利用圆柱形和拟人模型验证硼中子俘获疗法剂量规划计算

Validation of dose planning calculations for boron neutron capture therapy using cylindrical and anthropomorphic phantoms

Hanna Koivunoro/汉娜·柯维诺罗

University of Helsinki/赫尔辛基大学

2010

关键词：BNCT、中子活化法、金箔、锰箔、SERA、硼剂量、氮剂量、深度剂量分布、圆柱形水体模、头部拟人体模

本文研究了FiR-1超热中子束对脑和头颈部癌症硼中子俘获疗法（BNCT）剂量规划计算的准确性。采用圆柱形水体模和拟人头部体模，两个射束“光阑-表面”距离（ASD）。使用辐射应用模拟环境（SERA）治疗计划系统进行的计算与使用Au和Mn箔进行的中子活化测量、使用电离室进行的光子剂量测量以及使用MCNP5程序进行的参考模拟进行了比较。使用SERA进行的光子剂量计算与电离室测量值相差2-13%（不一致沿体模深度增加），但与MCNP5计算值在2%以内一致。在离体模表面0.5 cm处，用SERA计算的55Mn(n,γ)和197Au(n,γ)反应率与测量值分别在10%和8%以内，与MCNP5计算值在5%以内。55Mn(n,γ)反应率代表氮硼深度剂量，在1%以内。如果不应用偏置快中子剂量计算选项，则校正SERA快中子剂量计算中的差异（高达37%）。减小体素细胞尺寸（≤0.5 cm）提高了体模表面SERA计算的准确性。尽管对束流模型中的超热中子有轻微的高估和对热中子的低估，但SERA系统的中子计算精度足以在两个研究治疗距离下进行可靠的BNCT治疗计划。当距离模体表面大于6 cm时，测量和计算光子剂量之间的差异仍然不令人满意。沿体模深度增加的差异预计是由电离室有效点的不准确确定引起的。

4.8、硼中子俘获疗法中的剂量测定和剂量规划-蒙特卡罗方法研究

Dosimetry and dose planning in boron neutron capture therapy - Monte Carlo studies

Hanna Koivunoro/汉娜·柯维诺罗

Department of Physics Faculty of Science University of Helsinki/赫尔辛基大学理学院物理系

2012年

关键词：医学物理、放射治疗、剂量测定、剂量计算、蒙特卡罗、BNCT、超热中子

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种生物靶向放射治疗方法。到目前为止，有249名癌症患者在芬兰的芬兰研究反应堆1（FiR1）接受了BNCT治疗。放射治疗的有效性和安全性取决于向肿瘤和健康组织提供的辐射剂量以及剂量的准确性。在FiR1，使用基于蒙特卡罗（MC）的治疗计划系统（TPS），以及放射治疗应用模拟环境（SERA）进行患者剂量计算。最初，BNCT应用于头颈部癌、脑肿瘤和恶性黑色素瘤。为了评估新靶肿瘤对BNCT的适用性，需要进行计算剂量学研究。到目前为止，临床BNCT已经用来自核反应堆的中子进行，而基于加速器的中子源更适合医院应用。

在本论文中，根据参考计算和几个案例中的实验数据，对芬兰的BNCT患者剂量计算实践进行了评估。比较两种TPS应用于临床BNCT的计算结果。评估了基于氘-氘（D-D）和氘-氚（D-T）聚变反应的紧凑型中子源对BNCT的适用性。此外，还研究了BNCT用于无创性肝肿瘤治疗的可行性。

在所研究的模型和其他地方的脑癌患者模型（模型或皮肤表面除外）中，硼、氮和光子剂量成分的SERA结果与参考计算之间的偏差在4%以内。这些剂量成分在FiR1设施的治疗相关点产生99%的肿瘤剂量和>90%的健康组织剂量。SERA编辑网格中减少的体素单元大小（≤0.5 cm）提高了曲面上的计算精度。SERA中的不稳定偏置快中子运行选项导致严重低了估快中子剂量（高达30–60%），而没有偏置选项的更精确快中子剂量计算对于临床实践来说太耗时。与FiR1处的活化箔测量相比，热中子注量的SERA计算结果也比较准确（在5%以内）。在测量和计算的光子剂量之间发现了较大偏差（>5%），在特定深度产生的光子剂量为健康组织剂量的25%到>50%。

MCNP5程序适用于精度在2%±1%以内的电离室响应，这足以用于BNCT。紧凑型聚变中子发生器适用于BNCT治疗，前提是可以获得每秒10^13个中子的产额。如果硼在肿瘤中的累积量是健康肝脏的六倍或更少，则使用超热中子束的非侵入性肝脏BNCT可将高肿瘤剂量（约70 Gy(W)）输送至肝脏浅部，而在器官最深部分的肿瘤剂量仍然较低（约10 Gy(W)）。

针对FiR1束中热中子引起的主要剂量分量的参考计算方法，患者剂量计算实践是准确的。产生最关键患者剂量的热中子注量的计算与实验数据相比也是准确的。快中子和光子剂量计算的最终验证受限于现有测量方法中的较高不确定度。

4.9、硼中子俘获疗法的物理、剂量学和微剂量学

The physics, dosimetry and microdosimetry of boron neutron capture theraphy

ZAMIR GHANI/扎米尔·加尼

University of Birmingham/伯明翰大学

2012年

关键词：伯明翰大学加速器NCT设施、麻省理工学院（MIT）反应堆NCT设施、BNCT剂量学、细胞放射生物学、细胞存活率、微剂量学、射束监测（器）、射束刻度、超热中子束剂量测定、箔活化法、HpGe效率刻度

迫切需要建立一个临床相关的、以细胞放射生物学为基础的流程，以为临床前和临床硼中子俘获疗法（BNCT）设施提供基准。这些数据可用于从基于核反应堆的临床研究（使用不同的束流特性）转移安全工作耐受剂量，并通过已建立的放射生物学技术应用于开发基于加速器的设施。

描述了一个经验证的实验和数值流程，详细说明了宏观和微观剂量计算，形成了伯明翰大学BNCT设施临床前生物学特性的方案基础。

在伯明翰大学基于加速器的NCT设施和麻省理工学院（MIT）研究反应堆进行了基本参考剂量学测量，以表征宏观和微观剂量，并得出在硼酸中孵育并作为单层辐照的V79细胞的辐照校正因子。用标准宏观剂量学技术（箔和电离室）测量和计算了轴上和轴外热中子剂量、快中子剂量和光子剂量，并从中使用归一化MCNPX计算结果得出了细胞烧瓶辐照的微扰因子和离轴修正因子。

使用蒙特卡罗方法计算硼剂量分量的微剂量学校正因子，以模拟在含有50 ppm硼酸的介质中培养的细胞单层辐照的半随机几何结构中的锂离子和α粒子轨迹。对氮俘获反应产生的反冲质子的进一步模拟允许计算细胞水平上氮剂量不均匀分布的校正因子。

第5部分 非临床及临床研究（10）

5.1、芬兰硼中子俘获疗法临床实施方案

Solutions For Clinical Implementation Of Boron Neutron Capture Therapy In Finland

Mika Kortesniemi/米卡·科特斯涅米

Department of Physics Faculty of Science University of Helsinki/赫尔辛基大学理学院物理系

2002年

关键词：医学物理学、放射治疗、BNCT、剂量测定、硼药动力学、病人定位

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种新兴的二元放射治疗方法，它利用超热中子和硼的生物分布来治疗某些恶性脑瘤患者。BNCT也可以描述为中子激活的化疗。在没有中子的情况下，硼化合物作为一种无毒剂发挥作用，其在不同组织中的浓度具有一定的时间行为。当硼优先位于肿瘤细胞中，并且健康组织的硼浓度较低时，可以指定一段时间，只有在这个特定的时间窗内，肿瘤才会受到超热中子的照射，使其热化并与硼原子相互作用。因此，肿瘤细胞中无毒的硼原子被中子激发，产生剧毒的α和锂粒子，从而杀死肿瘤细胞。BNCT成功的要求是在肿瘤细胞中有足够数量的10B，然后周围有足够数量的热中子，到达硼原子并引起硼中子俘获反应。因此，成功的BNCT治疗有三个重要因素：在一定时间内硼的生物分布，具有一定能量分布的超热中子场，以及最终将中子场和硼生物分布最佳地结合在一起的位置。最终，在正确的位置上获得了理想的治疗效果。

根据国际放射单位和测量委员会（ICRU）的规定，外照射剂量的不确定度不应超过5%，文献推荐的不确定度应低于3%。除了BNCT中的硼水平定义和射束剂量测定外，这也为病人定位的可靠性和准确性设定了更高的目标。因此，这项工作的目标是：1）开发FiR1 BNCT射束的剂量测定方法，2）估计硼苯基丙氨酸果糖（BPA-F）输注后的血硼水平，3）在芬兰BNCT设施中实施患者定位系统。

芬兰BNCT设施的FiR1超热中子束采用各种剂量学方法、体模材料和几何形状进行了广泛评估。测量剂量与计算剂量进行比较，以验证射束源项模型和治疗计划系统。用双指数函数拟合估计治疗期间的血硼浓度。用290 mg/kg - 400 mg/kg BPA输注，对9例患者进行了硼估算的准确性测试。开发了一个定制的治疗车，并用于患者定位，使用了一个射束孔径模拟器和激光十字准线。从空间精度的角度研究了三种基于角度设置和距离对准的定位方法。通过仿真研究了定位不确定度对剂量的影响。通过综合不同相关因素的数据，评估物理剂量的综合不确定度。

计算和测量的剂量在几个百分点内一致。血硼测定的不确定度小于或等于0.5 ppm（1～3% 1 SD）。使用默认的入口/出口点对齐方法，患者定位的空间不确定度为5 mm（1 SD），对应于2.6度的射束角偏差。5 mm定位不确定度对靶区剂量的影响小于5%。由于定位、中子和γ剂量测定的不确定性，不加硼剂量的总物理剂量的综合不确定度为7%（1 SD）。硼剂量给总物理剂量不确定度带来了相当大的额外不确定度。

剂量测定、硼估算和病人定位对最终病人剂量的可靠性有综合影响。由于中子相互作用数据的不确定性，ICRU推荐的剂量精度水平不应直接应用于BNCT。为了减少现有的不确定性，仍有明显的改进需求。剂量测量系统为剂量评估提供了功能性手段，但总剂量的准确性有待提高。在复杂的几何结构中，强调了测量和计算之间相互验证的重要性。硼在不同组织中的分布存在很大的不确定性，这是一个公认的未来研究目标。然而，本文所提出的血硼估算方法有效且具有适当的可靠性。开发的应用程序将硼估算与运行射束数据相结合，为治疗过程形成了一个连贯的接口。开发的病人定位系统为BNCT提供了一个功能性的解决方案，传统的定位方法只能部分适用。射束进入/退出标记对齐用作默认定位方法和标记角度方法为患者定位提供了最佳的可选择精度。尽管如此，技术上的改进仍有待进行，尤其是头部固定。利用现有的射束孔径几何结构对患者进行静态固定仍然是一项具有挑战性的任务，但完成定位所需的时间可以大大缩短。本研究所涉及的方法为BNCT提供了实用的手段，并已在试验应用和实际治疗情况下得到了确立。

5.2、硼中子俘获疗法中111In标记博来霉素复合物和10B的动力学数学模型

Kinetic Mathematical Models for the 111In-labelled Bleomycin Complex and 10B in Boron Neutron Capture Therapy

Päivi Ryynänen/佩伊维·里宁

Department of Physics Faculty of Science University of Helsinki/赫尔辛基大学理学院物理系

2002年

关键词：BNCT、111In-博来霉素复合物、p-BPA、动力学、数学模型

在本研究中，使用指数函数拟合、隔室模型和数值模型研究和模拟了铟-111标记的博莱霉素复合物（111In-BLMC）和硼中子俘获疗法（BNCT）中硼-10（10B）原子在输注对硼苯基丙氨酸果糖复合物（BPA-F）后的动力学。

在12例脑肿瘤患者中，采用隔室和非隔室模型对快速静脉注射后111In-BLMC的动力学进行了量化。采集12例患者的血液和尿液样本。此外，在手术中获得的肿瘤样本可从三名患者处获得。数据采用二、三、四指数函数拟合和开放二、三、四隔室模型。最精确的模型是三指数函数拟合和开放式三隔室模型。从三指数模型获得的血液中111In-BLMC的生物学平均半衰期，最快的为5.6±3.4 min，中间的为1.7±0.4 h，慢的为18±6 h。尿液中111In-BLMC的生物学平均半衰期为3.5±0.6 h，平均血浆清除率为0.3±0.1 ml血/分钟。

BNCT是一种放射疗法，在这种疗法中，患者通过血管内注入10B载体，该载体在肿瘤细胞中积聚。外部中子束瞄准肿瘤，导致10B原子中的中子俘获反应。释放的能量会破坏肿瘤组织。芬兰BNCT团队使用BPA-F作为10B载体。为几个研究组合构建了BPA-F输注后血液中10B时间-浓度曲线的动力学模型：一项动物研究和四项患者研究。在对9只狗的动物研究中，在30分钟或1小时内注入250或700 mg BPA/kg体重，并采集所有狗的血样和两只狗的尿样。双指数模型和开放式三隔室模型被发现是最准确的。来自布鲁克海文国家实验室（BNL）的17名胶质瘤患者，来自芬兰BNCT试验的21名胶质瘤患者和两名志愿者。14名患者和2名志愿者在不同时间接受不同量的BPA-F输注。22名患者接受了2小时静脉注射BPA果糖复合物，提供的该复合物的量为290 mg BPA/kg体重，这是芬兰BNCT试验中的当前治疗程序。来自BNL BNCT试验的数据用于模型构建和测试。来自芬兰BNCT试验患者的所有数据均采用四种建模工具进行拟合，即双指数拟合、开放二隔室模型以及3参数和4参数非线性模型。所有这些模型均适用于该患者组所用的剂量范围，但这些模型在BNCT的不同阶段具有不同的能力。当考虑模型中出现的最大误差时，双指数函数拟合对于第一和第二照射野都是最精确的。3参数非线性模型提供了血液中测量的和估计的10B浓度之间的平均绝对差异，当用于模拟实际患者的照射时，该差异小于3.7%，包括两个照射野，两个照射野之间有一个间歇，用于重新定位患者，当考虑到模型和测量数据之间的平均差异时，发现该模型是最准确的。在临床实践中，建模工具必须简单易用、稳健快速，因此，在这些试验中，双隔室模型将发挥重要作用。应鼓励今后开发方便用户的三参数模型。作为本研究的结果，应同时使用三种建模工具，即开放式两隔室模型、双指数拟合和3参数非线性模型，以加强对该放射治疗动力学方面的理解。

5.3、硼中子俘获疗法对小动物模型（弥漫性肺转移瘤）的疗效

The efficacy of Boron Neutron Capture Therapy on small animal models, Preliminary tests in the neutron field of the thermal column of Pavia TRIGA Mark I reactor

Nicoletta Protti/尼科莱塔·普罗蒂

università degli studi di pavia/帕维亚大学

2011年

关键词：帕维亚TRIGA反应堆热柱、TAOrMINA项目、INFN-WIDEST项目、结肠腺癌肺转移、BD-IX大鼠肺转移的小动物模型、BNCT体内有效性试验、BPA果糖、微剂量学方法、活化能谱法、 双电离室、无源探测器、电离室、GdBLDL复合物+157Gd、放射敏感性

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种实验性二元放疗，利用硼10B稳定（自然丰度19.9%）同位素和低能中子场的协同效应。

BNCT治疗由两个阶段组成。首先，向患者施用无毒硼化合物，该化合物优先累积在肿瘤细胞中而不是在正常组织中。然后，当肿瘤与周围组织之间的浓度比达到最大值时，用适当能量的中子束照射肿瘤。10B原子核与热能中子（En<0.4 eV）之间的相互作用是俘获反应10B(n,α)7Li，其特征是高的微观截面（0.025 eV中子σ = 3837 b）。Q值为2.79 MeV，其中83%由二次带电粒子沉积。其余部分为γ辐射。α粒子和锂粒子的射程小于10 µm，而平均细胞直径约为10 µm。因此，大多数能量沉积在每一个含硼细胞内，不影响周围组织。因此，BNCT是一种具有潜在“细胞水平选择性”的治疗方法，可定义为一种中子活化化疗[1]。

要有效治疗，需要肿瘤靶向10B载体和优化的中子束。前者必须能够在特定时间产生高于阈值（约20 µg 10B/g肿瘤[2]）的绝对肿瘤浓度以及肿瘤与正常组织之间尽可能高的10B浓度比R=CT/CH（最低要求：3-4:1）；另一方面，中子束必须保证在肿瘤部位有足够的热中子通量，以诱导足够的俘获反应以提供治疗剂量。

BNCT的选择性使得该方法对于肿瘤在整个重要器官的扩散具有价值，转移性疾病也常如此。20世纪80年代，帕维亚大学启动了TAOrMINA项目，重点关注原发性结肠腺癌的肝转移，旨在开发一种基于全器官BNCT照射与自体移植技术相结合的原始治疗模式。肝脏实验的令人鼓舞的结果导致了一个更为广泛和雄心勃勃的项目，该项目侧重于BNCT作为影响整个重要器官的各种不同用途的肿瘤临床治疗的可行性评估。由于肺癌发病率高，目前治疗效果差，预后极差，因此选择不可切除的肺肿瘤作为新研究直接针对的第一个病理学案例。

自2003年以来，WIDEST项目是研究原位BNCT治疗结肠腺癌肺转移的可行性。作为治疗实施的必要条件，在BD-IX大鼠肺转移的小动物模型中研究了肿瘤细胞相对于正常肺实质选择性摄取10B，并用10B载体BPA果糖进行治疗[4]。该研究清楚地证明了肿瘤的特异性反应，当使用BPA时，相对于正常组织，肿瘤能够吸收更多的硼。特别是，从注射药物后4小时开始，肿瘤中的10B浓度大于15 ppm，而浓度比等于或大于3，即有效BNCT治疗所需的最小值。在进行初步评估的同时，进行了蒙特卡罗研究，以确定人体胸部外部照射所需中子束的最合适特性。此外，还计算了沉积在肺体积内和胸部健康器官内的生物加权剂量，以证明至少在理想情况下，在保留正常组织时在肿瘤内沉积致命剂量的能力。

本研究的下一步将是在小动物模型中进行BPA介导的BNCT治疗的体内可行性和有效性的实验研究。为了进行这类研究，需要进行一些初步测量，以表征作为全身小动物辐照设施的帕维亚TRIGA Mark II反应堆热柱内的中子场。了解现场特征后，制定并验证了针对动物的优化治疗计划。

本文共分为三章和结论部分。

第一章介绍和概述了中子俘获疗法（NCT）方法的主要主题，特别是BNCT。除了该疗法的基本原理及其历史外，还对10B载体的作用及其进一步发展中目前面临的挑战进行了特别介绍。同时，简要概述了目前的肺肿瘤和治疗方法，以证明肺肿瘤治疗新策略的必要性。最后讨论了胸部器官的放射敏感性，进一步解释了肺放射治疗的复杂性。

第二章介绍了中子源（核反应堆和粒子加速器）产生的n+γ混合束的剂量学方法和相关的具体问题。这为帕维亚TRIGA Mark II反应堆热柱内中子场的物理特性提供了理论框架。特别注意两种中子剂量学方法：充气电离室技术和中子活化能谱法。前者用于估算各种剂量成分，可通过双电离室技术以及使用组织等效比例计数器的微剂量学形式实现。中子活化能谱法是中子能谱测量的标准方法。

作者直接使用了位于芬兰埃斯波的FiR 1 BNCT设施的双电离室技术，在那里她花了一段实习时间，重点关注BNCT中使用的标准剂量学技术，而微剂量学和活化能谱是在帕维亚反应堆执行现场表征的两种标准方法。报告并讨论了与这些技术有关的一些结果。

第三章致力于小动物治疗计划和在帕维亚反应堆的体内BNCT试验。介绍了几种动物模型的蒙特卡罗治疗方案优化和验证，以及一些非常初步的体内试验，以证明帕维亚反应堆辐照室的适用性。

最后给出了本文的结论、研究现状和未来的研究方向。

5.4、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 1 部 1.5-1.12 节：

医薬品製造販売承認申請書 添付資料

1.5 起源又は発見の経緯及び開発の経緯…

ステラファーマ有限公司/Stella制药公司

2020年

关键词：Steboronine、医药品制造销售许可申请书附件资料、同种同效品一览表、毒药与烈性药审查资料、附件资料清单

Steboronine CTD文档的第1部（模块1），即开发概述，包括1.5节-1.12节内容，其中1.12是附件资料清单，包括CTD文档的第3-5部（模块3-5）的文件清单以及有关的参考文献清单。

CTD文档是药物注册所采用的标准文档格式，一般的CTD文档结构如下图所示。

“5.5”至“5.10”是Steboronine CTD的第2部分（缺2.3），是药物非临床和临床试验的总结报告及研究资料的概要部分。其中，第3-5部分是药物研究的原始资料（报告），Steboronine的这部分资料并未对外公开。

5.5、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.4 节：非临床试验的概述评价

2.4 非臨床試験の概括評価

ステラファーマ有限公司/Stella制药公司

2020年

关键词：Steboronine、CTD第2部、药理试验、药物动态试验、毒性试验

Stella公司对Steboronine开展的非临床试验进行的总结。

总结及结论：

与BNCT-30组合的本剂与中子射线单独照射相比，对in vitro试验中的杀细胞效果和 in vivo试验中的肿瘤缩小效果表现出增强作用，确认了本剂中BNCT的抗肿瘤作用。另外，在安全性药理试验中，本药不会单独影响中枢神经系统、呼吸器系统及心血管系统，即使是组合了BNCT-30的试验，1000 mg/kg也不会影响到运动协调性。虽然未实施本药的药学相互作用试验，但由于可以通过LAT-1选择性地进入肿瘤细胞内，所以在同时使用正在开发的LAT-1抑制剂作为癌症治疗药的情况下，会抑制选择性地摄入本药，可以引起减少BNCT效果的风险。给小鼠单次注射本品时，全血中硼浓度在给药后30分钟到1小时内达到Cmax，随着用药量的增加，AUC0-24h及Cmax增加。

对大鼠和犬单次静脉内持续注射[14C]Borofalan（10B）时的放射能浓度在用药结束后立即达到Cmax，从用药结束后开始以t1/2 为1.0小时和t1/2为55.0小时减少。

在将人体神经胶质瘤产生的U-87MG肿瘤细胞移植到皮下的大鼠身上，单次静脉内或皮下给药时，肿瘤中的放射能浓度随注射本剂的量的增加而增加，是血浆中放射能浓度的1.3~2.7（静脉内用药）及2.1~3.3（皮下用药）。肿瘤产生的放射能的消失比血浆缓慢。另一方面，发现与皮下移植的肿瘤相比，向中枢神经系统的转移性较低。

5.6、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.5 节：临床概述评价

2.5 臨床に関する概括評価

ステラファーマ有限公司/Stella制药公司

2020年

关键词：Steboronine、CTD第2部、JHN001试验、JHN002试验、安全性、有效性、副作用、不良反应

基于在日本国内开展的Steboronine与加速器BNCT临床试验JHN001试验和JHN002试验的临床结果所进行的安全性和有效性评价，以及不良事件的统计分析。

研究结论：

“无法切除的局部复发头颈部癌，无法切除的进展头颈部非扁平上皮癌”的现状的问题之一是，如果能够局部控制的话，虽然可以维持QOL，但是过去没有这个手段，不得不使用最佳支持治疗（Best Supportive Care）。对于这个问题，在国内实施的临床试验中，有效性表现出了很高的奏效率，所以认为一定的临床意义是可以被认可的。而且，在安全性方面，由于没有超过现有的放射线治疗所承认的风险的现象和程度，所以认为这是可以容忍的安全性特征。从有效性和安全性的结果来看，BNCT在头劲部癌的多学科治疗中，被认为是新的局部控制方法的选择。

综上所述，使用本品的BNCT在“无法切除的局部复发头颈部癌、无法切除的进展头颈部非扁平上皮癌”方面满足了医疗上的需要，也就是说，在头颈部癌的多学科治疗中，可以提供一种可以通过一次治疗局部控制的新的治疗选择。

5.7、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6 节：非临床试验的概要文及概要表

2.6 非臨床試験の概要文及び概要表

ステラファーマ有限公司/Stella制药公司

2020年

关键词：Steboronine、CTD第2部、药理试验

Stella公司对Steboronine开展的非临床试验药理部分的概要及图表。

分布在癌细胞中的本药，并没有单独表现出抗肿瘤效果，本药中所含有的10B与从外部照射的中子射线中所含有的热中子发生10B(n,α)7Li反应显示抗肿瘤效果，因此，不实施仅使用本药有效的试验，而是将本药和BNCT治疗系统（BNCT-30、住友重机械工业有限公司）照射的中子射线组合起来的硼中子俘获反应（BNCR）的效果，试验结果的概要如下所示。

作为证明对BNCR有效的试验，实施了体外的杀细胞效果试验以及使用荷瘤小鼠抑制肿瘤增殖的效果试验。

（1）为了研究体外BNCR的杀细胞效果，培养癌细胞（人舌头癌来源细胞株（SAS）、小鼠扁平上皮癌来源细胞株（SCCVII）、人神经胶质母细胞瘤来源细胞株（U-88MG）以及新生儿皮肤纤维母细胞来源细胞株（NB1RGB））暴露于本剂后，使用BNCT-30照射中子射线。结果，与只暴露本剂的对照情况以及只照射中子射线的情况相比，在本剂和中子照射的组合BNCR中，杀细胞效果增强依赖于暴露的本剂的量（10B的量（作为10B为10、25和40 ppm））及照射的中子剂量（1.54、3.08、4.62及6.16×10^11  n/cm^2）的用量。

（2）为了研究通过BNCT抑制肿瘤增殖的效果，在单次静脉内给荷瘤模型小鼠（SAS及U-87MG）注射本剂（作为本药500 mg/kg）后，使用BNCT-30照射中子射线（4 Gy-Eq），以照射后21±1日或3～5周后的小鼠的肿瘤体积为指标，对肿瘤抑制效果进行了评价，结果与非处理组和仅中子照射（4 Gy-Eq）组相比，在注射本剂后照射中子射线的BNCT组中，肿瘤体积的增加被显著抑制。

5.8、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6.4-5节：动理学试验的概要文及概要表

2.6 非臨床試験の概要文及び概要表

2.6.4 薬物動態試験の概要文

2.6.5 薬物動態試験の概要表

ステラファーマ有限公司/Stella制药公司

2020年

关键词：Steboronine、药物动态试验、动理学、吸收、分布、代谢、排泄、药物相互作用

Steboronine开展药物动理学试验包括：

1） 吸收：单次用药后的血浆浓度（小鼠、大鼠、犬）

2） 分布：组织内分布（荷瘤小鼠、大鼠）

分布：蛋白结合（大鼠、犬、人（体外））

分布：血细胞转移性（大鼠、犬、人（体外））

3） 代谢（犬、大鼠）

4） 排泄（大鼠、犬）

5） 药物动力学的药物相互作用

6） 药品分析方法及验证试验

Steboronine药物动理学试验结论：

吸收

在小鼠身上单次注射Borofalan（10B）500或1000 mg/kg时，全血中硼元素浓度在用药后1小时或30分钟内达到Cmax。随着用药量的增加，AUC0-24h及Cmax增加。

对大鼠持续静脉注射[14C]Borofalan（10B）500 mg/kg时的放射能浓度在注射结束后立即达到Cmax，之后从投完药后开始到投完药后2小时平均t1/2为1.1小时，投药结束后72小时以后平均t1/2降至55.4小时。给犬持续静脉内用药时的放射能浓度在用药结束后立即达到Cmax，之后从用药结束后到用药结束后2小时平均t1/2为1.0小时，用药结束后36小时以后平均t1/2降至55.0小时。放射能的血液浓度在用药结束后36小时以后以高于血浆的浓度变化，在用药结束后168小时显示为血浆中浓度的1.5倍。据推测，这是因为随着时间推移转移到血细胞成分中的代谢物比例的增加。

分布

将来自人神经胶质母细胞瘤的U-87MG肿瘤细胞皮下移植到小鼠的身上，单次静脉内（125或500 mg/kg）或皮下（500或1000 mg/kg）给小鼠注射[14C]Borofalan（10B）。

静脉注射时500 mg/kg投药组的血浆浓度为125 mg/kg投药组的2.7～3.5倍，随着投药量的增加而增加。本试验中肿瘤产生的放射能的消失比血浆缓慢。125及500 mg/kg给药组的肿瘤中浓度分别是血浆中浓度的1.8～2.7及1.3～2.6倍，特别是给药后1小时后显示出2.5倍以上。另外，500 mg/kg给药组的肿瘤中浓度为125 mg/kg给药组的2.4～3.5倍，随着给药量的增加而增加。放射能组织中的浓度在胰脏中显示出最高值，是血浆浓度的10.5～16.7倍。其次是肾脏和皮肤的浓度比较高，分别为血浆浓度的2.6～6.5倍和1.1~2.8倍。另一方面，大脑及小脑中的放射能浓度是血浆中浓度的0.2～1.2倍，与移植到皮下的肿瘤相比，向中枢神经系统的转移性较低。

皮下投药时的放射能血浆中浓度在投药后1小时达到Cmax，组织中的放射能浓度给药后1小时在很多组织显示Cmax。检测出最高放射能的组织是胰脏，然后在肾脏检测出高的放射能。肿瘤中放射能浓度的组织/血浆比为2.1～3.3，组织/全血比为1.9～3.1。1000 mg/kg投药组的血浆及血液中放射能浓度为500 mg/kg投药组的1.7～2.1及1.6～2.0倍。1000 mg/kg给药组的肿瘤中放射浓度为500 mg/kg给药组的1.5～1.8倍。

对大鼠单次持续静脉内注射[14C]Borofalan（10B）500 mg/kg，测定了组织中的放射能浓度和全身放射自显影成像，结果显示，在放射能组织中的浓度中，大部分组织和血浆一样在投完药后1小时内显示Cmax。组织中浓度显示，用药结束后1小时胰脏及肾脏浓度最高，两个脏器的浓度都是血浆中浓度的6.1倍。此后，肾脏浓度降低，用药结束后8小时，达到血浆浓度的2.7倍。另一方面，胰脏中浓度在用药结束后8小时显示为血浆中浓度的4.1倍，但在用药结束后168小时，浓度与其他组织相同。在胰脏和肾脏以外的组织中，眼球在用药结束后的8、24小时内以比其他组织的浓度较高的浓度变化。暗示了组织的放射能的消失是缓慢的。放射能的组织中分布率在骨骼肌和皮肤上显示出很高的值。骨骼肌及皮肤的分布率在用药结束后1时间开始减少，在用药结束后168小时，放射能分布也分别为2.6和1.3%。已确认，投药结束后168小时内放射能组织中分布率合计为4.9%，主要分布在骨骼肌和皮肤上。

Borofalan（10B）在结构上与L-苯基丙氨酸相似，以及在大鼠体内表现出类似的行为，但是L-苯基丙氨酸的组织分布消失更快，L-苯基丙氨酸被用于蛋白质和生理活性物质的合成，据推测Borofalan（10B）很难用于它们的合成。

在全身放射自显影成像中，在用药结束后1小时内，辐射几乎分布在全身，辐射水平在胰脏和肾脏尤其高，其次在皮肤上也比其他组织高。肝脏、肺、心脏、骨髓及脾脏的放射能与肌肉相同，脑部、脊髓、白色脂肪及褐色脂肪的放射能水平较低。在用药结束后8小时内，全身的放射能水平比用药结束后1小时低，胰脏、肾脏、皮肤、眼球及消化管内容物（胃、小肠及大肠）较高。脑、脊髓、白色脂肪的放射能水平较低，其他组织处于相同水平。在用药结束后168小时内，肝脏、肾脏、皮肤及精囊比其他组织的放射能水平高，但轮廓不清晰。

Borofalan（10B）的蛋白质结合率低，与最高的人血浆蛋白的结合率在研究的浓度下也不足22%。从Borofalan（10B）向血细胞的转移性可以看出种别差异。

代谢

在静脉内给大鼠和犬注射[14C]Borofalan（10B）500 mg/kg时，血浆、尿液和粪便中检测出共计14种放射能峰值。血浆中的主要成分是未变化体，在用药结束后1、8小时内，血浆中放射能占92.2%以上（大鼠）或83.3%以上（犬）。作为主要排泄路径的尿，在给药过程中主要检测出未变化体，占尿中放射能的81.6%（大鼠）或65.5%（犬）。用药结束后未变化体的比例减少了。在给药结束后24小时的尿中排泄率中，未变化体为25.0%（大鼠）或46.3%（犬），给药的Borofalan（10B）的1/4（大鼠）或1/2（犬）不被代谢而排出到尿中。粪便中除了未变化体以外还检测出了代谢物，粪便中排泄率均在1.2%以下（大鼠）或0.9%以下（犬）。另外，据推测，Borofalan（10B）会受到与苯基丙氨酸类似的代谢。另外，根据in vitro试验的结果，认为Borofalan（10B）不会被大鼠、犬以及人肝S9中的酶代谢。

排泄

在持续静脉内给大鼠注射[14C]Borofalan（10B）500 mg/kg时，放射能的排泄在给药结束后48小时基本结束，在给药结束后168小时的尿、粪以及呼气中分别有给大鼠投药的放射能的76.6、8.0以及7.7%（平均值）被排出。对犬持续静脉内用药[14C]Borofalan（10B）时，放射能的排泄在给药结束后48小时内基本结束，在给药结束后168小时为止的尿和粪中分别给药的放射能的87.7和3.4%（平均值）被排泄，含笼子清洗液的投药放射能的平均回收率为94.9%。从以上可知，主要排泄路径是尿中排泄。

药物动理学的药物相互作用

Borofalan（10B）对转运体MDR1、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1及MATE2-K的模型基质的转运显示不超过50%的抑制作用，IC50值＞100 μmol/L，所以对于研究过的转运体来说，Borofalan（10B）的抑制能力被认为很低。另外，认为Borofalan（10B）不是转运体MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1及MATE2-K的底物。

综上所述，认为通过Borofalan（10B）的这些转运体和肝脏的代谢酶进行药物动理学相互作用的可能性很低。

5.9、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6.6-7节：毒理学试验的概要文及概要表

2.6 非臨床試験の概要文及び概要表

2.6.6 毒性試験の概要文

2.6.7 毒性試験の概要表

ステラファーマ有限公司/Stella制药公司

2020年

关键词：Steboronine、毒理试验、单次给药毒理试验、反复给药毒理试验、遗传毒理试验、生殖毒理试验、BNCT毒理试验、局部刺激性试验、其他毒理试验

Steboronine开展的毒理试验包括：

1）单独药物毒理试验

单次给药毒理试验

反复给药毒理试验

遗传毒理试验

生殖发育毒理试验

局部刺激性试验

其他毒理试验

关于毒性发作机制的试验（血液中性激素浓度）

杂质（L-AcBPA）的毒理试验

2）药-械联合毒理试验（BNCT）

单次给药毒理试验（预备试验、正式试验）

遗传毒理试验（小鼠，500、1000 mg/kg，中子照射30或40分钟，纳入单次给药毒理试验）

其他试验（射野外背景剂量，全身体膜、CHO细胞，12 Gy-Eq，中子照射44分钟）

Steboronine毒理试验结论：

研究了Borofalan（10B）的单次和反复给药毒性、遗传毒性、生殖发育毒性、局部刺激性以及杂质的毒性，并评价了本剂与BNCT-30的BNCT单次施行毒性。结果，观察到一般状态的变化以及乳腺及生殖器的病理组织学的变化，认为是由于本药与化学结构相似的酪氨酸对代谢系统的作用而引起的，无论哪一种变化都仅在反复用药时被发现，或是轻度可逆的变化。因此，在临床上考虑到是单次用药，同样的变化在人身上发现的可能性很低，即使发现了也不会引起严重的转归。但是，虽然在本剂的器官形成期用药中未发现致畸性，但是可以预见到对下一代的发育毒性（发育延迟），以及由于中子射线照射会对胚胎、胎儿的发育产生不良影响，对于孕妇或有可能怀孕的女性，BNCT只有在判断治疗上的有益性高于危险性的情况下才应该实施，在这种情况下也应该慎重进行。

但是，多巴胺D2受体拮抗药的盐酸氯丙嗪，已知有降低癫痫发作阈值的风险，在和具有抗多巴胺作用的药物并用时，需要仔细观察。并且，为了减轻本剂对尿液排泄路径的负荷，应在本药投完后根据需要研究使用了输液等的补充水分（水合）的措施。

在实施小鼠单次给药BNCT的毒理试验中，除了死亡病例外，还发现对造血、免疫系统组织、消化管粘膜、生殖器、眼睛和舌头有影响，但由于与人类相比，发现的全身辐射剂量较高的问题，认为在人体中观察到的全身的各种变化的可能性很低。但是，在BNCT实施后，与通常的放射线治疗同样地进行定期的眼科检查，应该注意白内障的出现。另外，需要注意舌头等口腔粘膜伤害及免疫力低下。

在小鼠的单次BNCT实施毒理试验中结合实施的鼠骨髓微核试验中，不能否定BNCT实施的基因变异的出现风险，因为照射野外的背景剂量对腹股沟部位也赋予0.78 Gy-Eq左右的剂量，放射线感受性高的精原细胞和精母细胞、一次卵母细胞、二次卵母细胞参与受精，为了避免对下一代产生影响的风险，需要设定考虑到精子形成期间和月经周期的避孕期间。

综上所述，本药/BNCT实施后，预计会对生殖腺产生剂量分布而导致暂时不孕，因此建议男女在BNCT实施后90天期间进行避孕。

5.10、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.7 节：临床试验药理、有效性、安全性分析及总结

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

2.7.2 臨床薬理の概要

2.7.3 臨床的有効性の概要

2.7.4 臨床的安全性の概要

2.7.5 参考文献

2.7.6 個々の試験のまとめ

ステラファーマ有限公司 / Stella制药公司

2020年

关键词：Steboronine、CTD第2部、临床试验、JHN001试验、JHN002试验、临床药理、临床有效性、临床安全性、试验方法、试验结果

JHN001试验、JHN002试验分析及总结，涵盖：

1）临床有效性概要

2）临床安全性概要

3）各个临床试验的总结

第6部分 注册审批（3）

6.1、“BNCT治疗系统NeuCure”及“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”及“Steboronine®点滴静注袋9000 mg/300 mL”-PMDA产品批准文件

「BNCT治療システムNeuCure」及び「BNCT線量計算プログラムNeuCureドーズ」及び「ステボロニン®点滴静注バッグ 9000 mg/300 mL」

薬事･食品衛生審議会 医療機器･体外診断薬部会/药事·食品卫生审议会

医疗器械·体外诊断药部会

2020年

关于医疗器械“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”和“BNCT治疗系统NeuCure”以及硼药“Steboronine®点滴静注袋9000 mg/300 mL”的产品批准文件。

关于上述批准产品的新闻报道内容。

6.2、Steboronine点滴静注袋9000 mg/300 mL（L-BPA）审议报告

ステボロニン点滴静注バッグ9000 mg/300 mL審議報告

日本医药・生活卫生局医药品审查管理课/PMDA

2020年

关键词：Steboronine点滴静注袋9000 mg/300 mL、Boropharan（10B）、STELLA、审议报告、审议结果报告书

[销售名称]         Steboronine点滴静注袋9000 mg/300 mL

[一般名]           Boropharan（10B）

[申请者]           STELLA制药有限公司

[申请日期]         2019年10月15日

[药型、含量]       1包（300 mL）中含有9000 mg Boropharan（10B）的注射剂

[申请区分]         医疗用医药品（1）新有效成分含有医药品

[化学结构]

子式：      C9H1210BNO4

分子量：    208.21

化学名：

（中文名）(S)-2-氨基-3-[4-(10B)二羟基苯基]丙烷酸

（英文名）(S)-2-Amino-3-[4-(10B)dihydroxyboranylphenyl]proopanoic acid

[特记事项]      优先审查指定医药品（指定号码：优先审查（29药）第4号、2017年4月21日付药生药审发0421第1号）

[审查负责部]    新药审查第五部

[审査结果]

如另纸所示，从所提交的资料中可以看出，使用本品的硼中子俘获疗法对无法切除的局部进展或局部复发头部癌有一定的有效性，根据所承认的规则判断安全性是可以容许的。

如上所述，根据医药品医疗设备综合机构审查的结果，关于本品种，在附加了以下的承认条件的基础上，以以下的功效或效果以及用法和用量予以承认。另外，关于吞咽困难、脑脓肿、重度皮肤损伤、结晶尿、白内障、颈动脉出血及晚期毒性，还需要进一步研究。

[功效或效果]

无法切除的局部进展或局部复发的头劲部癌

[用法及用量]

通常，针对成人，Boropharan（10B）以每小时200 mg/kg的速度静脉滴注2小时。之后，开始向病灶部位照射中子射线，照射过程中以每小时100 mg/kg的速度静脉滴注Boropharan（10B）直到中子照射结束。

[承认条件]

1.      在制定药品风险管理计划后，应适当实施。

2.       由于国内的临床试验病例极为有限，所以在制造销售后，在积累一定数量的病例数据之前，以所有病例为对象实施使用结果调查，把握本品使用患者的背景信息，应尽早收集本品的安全性及有效性相关数据，采取适当使用本品所需的措施。

6.3、BNCT治疗系统NeuCure及剂量计算引擎_审议结果报告书

BNCT 治療システム NeuCure審議結果報告書

BNCT 線量計算プログラム NeuCure ドーズエンジン 審議結果報告書

医薬・生活衛生局医療機器審査管理課/PMDA

2020年

关键词：医疗器械审查、住友重机械工业有限公司、BNCT治疗系统NeuCure、BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎

住友重工的BNCT治疗系统NeuCure、BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎合并在一起进行审查，而单独获得医疗器械上市销售许可。

审查结果（2020年2月10日）

[ 分    类 ]：     1.  医疗用X射线装置及医疗用X射线装置用X射线管

2.  疾病治疗程序

[ 一般的名称 ]：   1.  硼中子俘获疗法用中子照射装置

2. 硼中子俘获疗法用治疗计划

[销 售 名 称]：    1.  BNCT治疗系统NeuCure

2.  BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎

[申  请   者]：    住友重机械工业有限公司

[ 申请年月日 ]：   2019年10月11日

[ 审 查 结 果 ]

“BNCT治疗系统NeuCure”（以下简称“本系统”。）是针对无法切除的局部进展或局部复发的头劲部癌的硼中子俘获疗法（Boron Neutron Capture Therapy）（以下称为“BNCT”）中使用的中子照射装置。另外，“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”（以下称为“本程序”）是用于使用本系统计算BNCT的剂量分布的医疗设备程序。与本系统一起使用的硼药剂是L-4-硼苯基丙氨酸-[10B]（L-BPA）（销售名：SteboronineⓇ点滴静注袋9000 mg/300 mL（Stella制药有限公司），以下简称“Steboronine”）。本系统及本程序（以下称为“本品”）在申请医疗器械制造销售许可的同时，申请医药品制造销售许可。

关于本系统，作为与非临床试验结果相关的资料，提出了电气安全性、电磁兼容性、生物学安全性、放射线相关的安全性、机械安全性、性能相关的资料等，显示没有特别的问题。另外，关于本程序，作为非临床试验结果相关的资料，提出了安全性、性能相关的资料等，显示没有特别的问题。

作为本产品临床结果的相关资料，提交了日本国内实施的第I期临床试验（9例）以及第II期临床试验（21例）的试验结果。在第II期临床试验中，作为本产品的有效性，基于RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors：固体癌的治疗效果判定）ver. 1.1的BICR（Blinded Independent Central Review：盲态独立中心评估）判定的奏效率经过评价，其结果为71.4%〔90%信任区间：51.3%-86.8%〕。该90%置信区间的下限值超过了事先设定的阈值奏效率（20.0%）。关于本产品的安全性，在第I期临床试验和第II期临床试验中，对严重不良事件以及该2个试验中发现率较高的Grade 3（CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Event）中规定的不良事件的重症程度分类）以上的不良事件等进行了研讨。虽然这些不良事件并未导致死亡及治疗中止，但由于与本产品及使用了Steboronine的BNCT之间的因果关系未被否定，并且有一定的发病率，因此判断有必要在医疗现场适当地唤起注意。另一方面，由于在临床试验中显示了本品及使用了Steboronine的BNCT对无法切除的局部进展或局部复发头劲部癌的一定疗效，所以根据被认可的益处，安全性是可以容许的。

关于提交的资料，在专业协商的基础上进行综合评价后，判断本产品的性能、有效性及安全性没有特别的问题。

本品使用的BNCT是硼药剂与中子射线的组合治疗，与X射线、质子射线等现有的放射线治疗相比，这是一种特殊的治疗方法，其中对肿瘤的影响和对正常组织的意外暴露程度取决于使用的硼药物在肿瘤中的积累。另外，在包括治疗计划、装置的质量管理以及装置的活化等的放射线安全管理中，也需要专门的知识。因此，为了切实实施BNCT，判断需要在具备与本治疗相关的管理体制的医疗机构中，由具有充分的知识、技术和经验的医疗人员来实施。

另外，实施BNCT时的安全性信息在国内外都极为有限，因此根据制造销售后的使用结果调查，在安全性和有效性方面，收集本产品使用的所有病例的信息，直到积累了一定数量的病例为止，并认为有必要根据需要采取追加的风险降低措施。

而且，在本系统中，通过实施长时间的中子照射，与直线加速装置等一般的放射线治疗装置相比，装置、建筑物等的活化进展显著，因此对于医疗从业者的辐射总是能够合理地执行尽可能适当地降低而认为有必要采取的必要措施。

 以上是独立行政法人医药品医疗机器综合机构的审查结果，在附加了以下的承认条件的基础上，判断为以以下的使用目的批准本产品的制造销售没有问题，通过医疗机器、体外诊断药部会进行审议是妥当的。

住友公司的“BNCT治疗系统NeuCure”及“剂量引擎”注册申请的附件资料见第2部分。

第7部分BNCT指南（10）

7.1、BNCT 实用化推广与基地建设

BNCT（ホウ素中性子捕捉療法）実用化推進と拠点形成に向けて

BNCT(ホウ素中性子捕捉療法)実用化推進と拠点形成に向けた検討会議

議長 小野 公二/BNCT面向实用化推进和基地建设的讨论会议 主席 小野公二

2014年

关键词：患者人数估计、BNCT研究中心、BNCT医疗中心规划、人才培养、BNCT推广模式、BNCT发展规划

硼中子俘获疗法最早形成于1936年，也就是中子被发现之后的第4年。由于高强度的中子源是实现该疗法的必要条件，因此只有等到核反应堆建成之后，有关硼中子俘获疗法的临床研究才能开展。尽管1951年以来，美国对恶性脑肿瘤进行了10年的临床研究，但由于硼化合物的肿瘤积聚和中子束存在着问题，导致无法获得值得继续研究的临床结果。之后，该项研究交由日本发展。1968年畠中教授将BSH（一种10B化合物，对身体无害）用于恶性脑肿瘤方面的BNCT临床研究，1987年三岛教授开始将BPA（一种10B化合物，对身体无害）用于皮肤恶性黑色素瘤的BNCT治疗，这两种化合物，特别是BPA，仍然是最主要的处于中心地位的硼化合物，该研究成就是日本研究人员的骄傲。

上世纪九十年代初FBPA PET得到发展，KUR（京都大学研究堆）对用于超热中子的重水设备进行改造，并深化了如辐射肿瘤生物学、医学物理学、硼化学等相关领域的研究，BNCT研究在2001年取得重大飞跃。KUR的BNCT在复发性头颈癌治疗方面取得成功，这距离世界首例不成功的临床研究已经有50年了。这一成功拓宽了研究者的视野，加快了世界BNCT的研究。之后，BNCT的研究进入了新的历史发展阶段。然后KUR与加速器企业合作，以BNCT的医疗批准和推广为目标，建成了世界上第一台可以进行临床试验的加速器中子源BNCT，并完成了药物的第一阶段试验。现在，我们经过了核反应堆BNCT的发展阶段，进入到了一个新的加速器BNCT的世界。显然，这种显著的发展由KUR的研究基地，特别是关西地区的研究人员紧密合作的结果。BNCT是一种高度跨学科的医疗领域，可以融合相关科学的进步及其发展。

因此，随着研究基础的进一步加强和医疗中心的发展，迅速的将研究成果进行商业化一直是大家的一个愿望。在分享了BNCT的研究现状和对未来的认识之后，有必要考虑医疗中心需要配备的系统和功能。会议期间，有关学术团体和研究机构也出席了会议，讨论的结果汇编成了今天的报告。我们认为，本报告所载内容可以作为日本BNCT医疗中心发展的指导方针。

我谨向委员会成员以及会议以外的研究人员和从事文书工作的人表示感谢，他们帮助我们进行了六月以上的研究和热情的讨论。

7.2、BNCT采用医院内制造18F-BPA进行PET检查的指南v1.0

がんのホウ素中性子捕捉療法（BNCT）のための院内製造された FBPA を用いたPET 検査を行うためのガイドライン（ver. 1.0）

日本核医学会/日本核医学学会

FBPA-PET戦略会議 委員長：栗原宏明

協力：日本中性子捕捉療法学会/日本中子俘获疗法学会

2018年

关键词：18FBPA合成、18FBPA-PET检查、硼浓度估算、临床应用规范化

本指南以采用4-硼-2-[18F]氟-L-苯丙氨酸（4-borono-2-[18F]fluoro-L-phenylalanine）（下文称为“FBPA”）的正电子发射断层扫描（PET）检查的保险诊疗为目标，在日本中子俘获治疗协会的协助下，以日本核医学会为中心制定了使用院内制造FBPA进行PET检查的指导方针。

自1991年Ishiwata等人首次合成FBPA以来，FBPA-PET检测已经在日本和世界的一些设施中进行。其临床使用的目的之一是推测硼中子俘获疗法(Boron Capture Therapy, BNCT)中组织内和肿瘤内的硼含量。在通过向患者施用BPA的BNCT中，在癌细胞中累积的BPA被热中子和超热中子照射以进行治疗。为了成功完成BNCT，BPA必须选择性地在癌细胞中累积，并且现在正实施FBPA-PET检查，以便对BPA的癌细胞进行非侵入式的客观评价。目前，有关BNCT的FBPA-PET检查的基础研究和临床研究成果很多，FBPA-PET检查对使用BPA的BNCT的效果预测有很大的贡献。近年来，随着开发出使用加速器的医院设置型的中子发生器，BNCT前的FBPA-PET检查也出现了BNCT附属设置的设施。由于BNCT和FBPA-PET研究的密切关系，对BNCT中FBPA-PET检查的作用和应用性也有了进一步的探讨。

由于L-苯丙氨酸（PA）是一种必需氨基酸，并且FBPA也通过L-氨基酸转运蛋白在细胞中积累，因此FBPA-PET检测不仅适用于BNCT ，它可以临床用作新的氨基酸PET成像。使用目前进行的FDG PET检查一般在正常脑中强烈累积，难以诊断脑肿瘤的存在，而氨基酸PET成像在正常脑中累积少，预计很容易诊断脑肿瘤。预计通过FBPA-PET试验在癌细胞中高表达的细胞内L-氨基酸转运蛋白评估细胞中的氨基酸积累，可用于诊断癌症的阶段和确定治疗效果，据报道，通过FBPA-PET检查，它可用于脑肿瘤、恶性间皮瘤、肺癌等的分期。

通过这种方式，对于BNCT和作为新的氨基酸PET制剂，FBPA-PET检查的有用性得到了保证，并且FBPA-PET检查将在未来从研究到医学治疗中有被广泛使用的可能性。在进行FBPA-PET检查时，每个医疗机构负责确保PET检查的“质量”，从而确保药物的制造和质量控制、成像、成像解释正确实施。国家研究开发公司日本医学研究开发组织（AMED）在创新癌症医学实践研究项目“早期发现癌症和早期诊断合格治疗的PET成像研究”（组长：Huriaki Kurihara）中，就FBPA的正确制造方法、FBPA-PET检查的正确成像方法以及FBPA-PET检查的正确使用等问题进行了讨论。因此，日本核医学会和日本中子俘获疗法学会组织了由AMED研究小组成员和PET专家组成的FBPA-PET战略会议，日本核医学会PET核医学委员会也进行了进一步的共同研究。

考虑到过去进行的临床前测试结果和临床研究结果，这些指南描述了FBPA制造、FBPA-PET检查成像、图像解释、临床使用、辐射安全管理等。FBPA的正确制造方法在AMED研究小组和前届FBPA-PET战略会议上不断讨论，但目前还没有“关于药品、医疗设备等的质量、有效性和安全性的法律”（以下简称“药机法”）已经批准用于FBPA的自动合成设备，所以应该运用确保各设施中使用的装置、安全性、FBPA质量等的内部基础准则。还希望为工作过程准备手册，例如制造、质量检查、安全确认。在本指南中，根据目前正在进行FBPA-PET检查的工厂采用的制造方法，认为通过统一的质量控制可以保证药品质量。 认为本指南的内容应该与未来的研发知识和进展一起进行修改，并且应该不断地补充或完善。

在准备本指南时，我们考虑了以下事项。

• 由于日本FBPA的临床使用目前主要是院内制造，因此需要设定临床使用的设施标准。
• 由于BNCT中组织和肿瘤内硼浓度的估计是主要的临床用途之一，因此需要建立一种考虑PET图像定量性和图像质量（均匀性、对比度等）的成像方法。成像设备和成像方法需要一定的性能水平。
• 根据BNCT中的FBPA-PET检查判断，假设根据肿瘤内硼浓度的估计结果判断BNCT的合格患者，并假设用于BNCT治疗计划。因此，FBPA-PET检查负责人需要有足够的BNCT以及FBPA-PET检查知识。

关于上述项目中的①，由于进行FDG-PET检查的设施标准由医疗执法条例（2004年8月1日医疗服务部0801001号）确定，FBPA-PET也应比照适用该条例。根据②和③中的项目，决定在本指南中包括由负责FBPA-PET检查的医生、牙医和医疗放射技师进行的教育计划。

根据现在已明确确定的FBPA-PET检查的重要性，本指南显示了正确使用的框架。为确保该检测在保险范围内的正确使用，将继续修订指南，同时纳入新的研究成果，并深化关于 FBPA-PET 检测的医疗和经济影响的讨论，目前尚不清楚。希望关于保险申请的讨论将根据这些调查结果进行。

在本指南的编写过程中，FBPA 药物工作组重点讨论了 FBPA 制造的优化，FBPA-PET 成像工作组重点讨论了成像的优化。 此外，确认了 FBPA-PET 战略委员会成员的利益冲突 (COI)，并在制定本指南的整个过程中考虑了对内容的影响。

7.3、硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组报告-调查报告+用于硼中子俘获疗法的加速器型中子照射装置的评价指标（暂定）

ホウ素中性子捕捉療法（ BNCT）審査 工作组（WG） 報告書-調査報告+ホウ素中性子捕捉療法用加速器型中性子発生源に関する評価指標（案）暫定版

ホウ素中性子捕捉療法（ BNCT）審査ワーキンググループ/硼中子俘获疗法审查工作组

審査 工作组（WG） 座長 平塚 純一/审查工作组主席 平冢 纯一

学校法人川崎学園 川崎医科大学/川崎医科大学

2018年

关键词：调查报告、非临床试验、临床试验、辐射安全、硼药、BNCT审查工作组委员会、日本放射肿瘤学会、日本加速器学会、日本原子能学会、日本中子俘获疗法学会、日本医学物理学会、厚生劳动省、医药品医疗器械综合机构、加速器中子照射装置、评价指标

放射治疗的历史始于1895年伦琴博士发现了X射线，之后，随着医疗器械及其相关治疗设备设施的发展、以及放射生物学的进步，放射治疗与手术治疗、化疗一起，成为治疗癌症的三大支柱。与手术治疗一样，放射治疗是一种仅治疗肿瘤及其周围环境的局部治疗方法。因此，如何保证杀死癌细胞的同时而不损害或减少损害周围正常细胞，这始终是放射治疗最重要的研究主题。现在的IMRT和粒子束治疗等高精度放射治疗的最新进展很大程度上依赖于使用物理工程方法改善剂量分布。但是，这些技术也有局限性。当然，即使说其精度是很高的，也就是图像中识别出的区域是高精度的，并不能反映癌细胞级别的区域。无法应用于那些成像上不能清晰显示的肿瘤或有微观浸润的肿瘤。作为下一代放射治疗疗法，需要从“图像选择性”转变为“癌细胞选择性”。

硼中子俘获疗法（以下称为BNCT）原理上是使用硼（10B）和热中子之间的核反应产生高LET辐射（α粒子）杀死癌细胞，是具有“癌细胞选择性”的放射治疗。如果想要使研究用的基于反应堆中子源的BNCT成为一般（标准）的治疗方法，当务之急是开发能够在城市医疗机构里安装的BNCT紧凑型加速器中子源。目前，世界上首次利用基于加速器中子源的BNCT已针对脑肿瘤和头颈部癌进行了临床试验，其商业化迫在眉睫。此外，2017年，中子发生器和硼载体被指定为厚生劳动省“优先审查制度”的对象产品，将进一步加速基于加速器中子源的BNCT的临床导入。

本工作组（工作组（WG））成立了四个任务小组（TF），以技术创新显著的“加速器型中子发生器”为中心，加快推进加速器技术的实用化。我们调查了BNCT的开发及利用动向，根据调查结果，我们从学术、非临床和临床研究以及辐射安全管理的角度讨论了在“加速器型中子发生器”的开发、制造和安装阶段需要注意的事项，总结了编制评价指标（计划）的基本思想。基于加速器的BNCT是日本可以向世界传播的一种新的癌症治疗方法，将使世界各地的患者尽快受益。希望本报告中提出的评估指标（草案）对制造公司和行政审查双方都是有用的信息。

7.4、硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组报告-用于硼中子俘获疗法的加速器型中子照射装置的评估指标（提案）+调查报告

ホウ素中性子捕捉療法（ BNCT）審査 工作组（WG） 報告-ホウ素中性子捕捉療法用加速器型中性子照射装置システム に関する評価指標（案）+調査報告

ホウ素中性子捕捉療法（ BNCT）審査ワーキンググループ/硼中子俘获疗法审查工作组

審査 工作组（WG） 座長 平塚 純一/审查工作组主席 平冢 纯一

学校法人川崎学園 川崎医科大学/川崎医科大学

2019年

关键词：加速器中子照射装置评价指标提案、风险管理、调查报告、BNCT治疗计划系统、感生放射线剂量、BNCT审查工作组委员会、日本放射肿瘤学会、日本加速器学会、日本原子能学会、日本中子俘获疗法学会、日本医学物理学会、厚生劳动省、医药品医疗器械综合机构

放射治疗的历史始于1895年，当时伦琴博士发现X射线，随后治疗设备和外围设备的进步以及放射生物学的进步作为治疗的基础，放射治疗与手术治疗、抗癌药物治疗，被认为是并列癌症治疗的“三大支柱”。与手术一样，放射治疗是一种治疗肿瘤及其周围区域的局部治疗方法。 因此，它仍然是放射治疗的研究主题，仍然只是如何定位和损伤癌症。近期IMRT和粒子束治疗等高精度放射治疗的进展在很大程度上取决于使用物理工程方法改善剂量分布。但是，这些技术也有局限性。不用说，即使它是高度准确的，它对于图像识别的区域是高度准确的，但不反映癌细胞水平的区域，不可能适应图像中没有明显出现的肿瘤或发生微观侵袭的肿瘤。在此，需要从“图像选择性”转变为“癌细胞选择性”治疗作为下一代放射疗法。硼中子俘获疗法（Boron neutron capture therapy ，以下简称BNCT）原理上是使用硼（10B）和热中子核反应产生的高LET辐射（α粒子）恰好仅破坏癌细胞来实现“癌细胞选择性”的放射治疗。到目前为止，BNCT的中子源依赖于研究用核反应堆，要想实行一般(标准)的治疗，就要尽快开发能够在城市内的医疗机构内安装的BNCT用小型加速器中子源。目前，以脑瘤和头部肿瘤为对象，利用世界上最新研制的加速器中子源BNCT进行了试验。目前，BNCT的实用化已迫在眉睫。2017年，中子发生器和硼载体得到厚生劳动省“优先审查制度”的认定。预计基于加速器的BNCT的临床引进将会加速进行。

在这个工作组中，我们研究了以近几年技术革新显著的“加速器型中子发生装置”为中心、被期待获得实用化的加速器BNCT的开发动向。根据调查结果，研究了“加速器型中子发生器，以及与该装置结合使用的治疗计划软件系统”的开发、制造和安装阶段需要注意的事项，从物理工学、非临床和临床研究以及安全管理的角度进行了讨论，我们编制了评估指标（草案），有助于加快发展和审查。基于加速器的BNCT是日本可以向世界传播的一种新的癌症治疗方法，全球患者可以尽快受益，我们希望本报告中显示的评估指标（草案）对制造公司和监管机构都是有用的信息。

7.5、硼中子俘获疗法加速器中子照射装置系统评价指南

Guidance on Evaluation of Accelerator Neutron Irradiation Device System for Boron Neutron Capture Therapy (Draft)

日本医药品医疗器械综合机构/PMDA

2019年

关键词：PMDA、硼中子俘获疗法加速器中子照射装置系统评估指南

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种基于核俘获反应的放射疗法，当10B化合物被热中子照射会发生核俘获反应时，产生的α粒子和锂核可以选择性地破坏癌细胞。

在人体内两个发射粒子的轨迹范围非常短，约为10 µm，且该距离不大于癌细胞的直径。因此，发射的粒子只破坏癌细胞的细胞核，无法到达正常细胞，即使是癌细胞的紧邻细胞。起到治疗效果的两种粒子是重离子，因此对癌细胞具有强大的细胞毒性作用。因此，原则上，正常细胞不吸收硼，对正常细胞的损伤是被抑制的，同时选择性地破坏癌细胞。BNCT有望对边缘不清的侵袭性癌症具有显著的治疗效果，如恶性脑肿瘤和对放射治疗有抵抗力的癌症。此外，由于中子束对正常组织的辐射效应有限，它也可以作为常规放射治疗后复发癌症的治疗手段。

日本是BNCT领域的世界领先者。自2010年世界上第一台BNCT加速器在该国开始运行以来，BNCT已经从使用研究反应堆的临床研究快速转型，现在面临着一个重大转折点。一项基于加速器的BNCT脑肿瘤和头颈部癌症的第一阶段临床研究已经完成，研究正在进入第二阶段临床研究。为评估设置指南很重要，有助于加快审批审查，以便尽快向患者交付这种先进的治疗设备。BNCT与常规放射治疗和粒子束治疗的主要区别在于硼剂和中子束的使用。多种技术可用于产生中子束，包括研究反应堆和利用核反应的加速器。因此，在BNCT的临床应用过程中，有必要提取不同于常规放射治疗的特征，并在考虑相关技术问题和局限性的基础上对该技术进行评估。

考虑到上述背景，该工作组调查了日本和海外与BNCT加速器中子照射装置和治疗计划装置相关的研发、使用趋势和标准，并制定了一份指南草案，以便能够在科学基础上对这种疗法的有效性、安全性和质量进行适当和快速的评估。

7.6、加速器 BPA-BNCT 指南

加速器 BPA-BNCT に係るガイドブック

日本中性子捕捉療法学会/日本放射線腫瘍学会 編/日本中子俘获疗法学会/日本放射肿瘤学会 编

2019年

关键词：中子照射系统、剂量评估、治疗计划、品质管理、剂量QA、验收调试、含硼药剂、BNCT实施步骤、BNCT临床研究、BNCT从业人员必备条件、硼分布模型、FBPA-PET

硼中子俘获疗法（Boron neutron caputure therapy，以下称为BNCT）以前只在研究用反应堆实施。但是在日本，已经开发出世界上第一个专门为医院安装使用的BNCT小型加速器中子照设系统。以此为契机，期望将使用加速器作为中子源的BNCT（以下简称加速器BNCT）作为医疗机构认可的医疗手段来推广使用。 由于BNCT是由硼和热中子之间的反应产生的重离子束来产生治疗效果的，因此将BNCT分类为放疗，正因如此，本指南由日本治疗学会和日本放射肿瘤学会联合编写。

本指南介绍了BNCT的使用原理、治疗步骤、剂量评价法、已经使用研究用原子反应堆实施BNCT治疗的步骤以及临床治疗的结果。本指南适用于各行各业的医学专业人士，例如医生、临床放射线学家、医学物理学家、护士、药剂师等，他们将来将使用在医疗机构推出的BNCT加速器从事临床研究。编写本手册的目的是共享知识，并将这些知识用作安全实施BNCT加速器和开发新的临床研究的基础。特别是在日本，有过处理中子经验的医疗相关人员几乎没有，认为发布本指南的意义是非常重大的。

此外，考虑到今后新公布的临床试验数据，国内市场上销售后的调查等数据，以及基础研究的进展，本手册还将有可能进行修订。另外，在目前正在开发的硼药剂和加速器型中子照射系统取得制造销售许可的时刻，需要根据其特点制定合适的使用指导方针。

7.7、硼中子俘获疗法（BNCT）开发工作组报告-硼中子俘获疗法（BNCT）开发指南（指南）（提案）

ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）開発 工作组（WG） 報告書

ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）開発ワーキンググループ/硼中子俘获疗法开发工作组

座長 熊田博明/主席 熊田博明

国立研究開発法人産業技術総合研究所/国立先进工业科学技术研究所

2019年

关键词：开发指南制定、开发工作组、评价指标、BNCT发展指南提案

日本医疗器械市场每年达2.8万亿日元，但治疗器械不仅大幅度超额进口，而且作为产品也很难实现新的想法。硼中子俘获疗法（Boron Neutron Caputure Therapy，BNCT）作为日本发起的治疗器械备受期待，2017年2月被选定为基于厚生劳动省“优先审查指定制度”的3种医疗器械之一。这个开发指导方针（指南）是在开发BNCT用治疗装置时作为参考的资料。其适用范围是，在BNCT用治疗装置及其相关品种、设备、设施中，特别是在使用加速器型中子源的设计、制造、运用时，制造商应研究的事项。但是，在规定医疗设备制造销售许可申请的具体评价项目、方法时，建议参考“关于硼中子俘获疗法用加速器型中子源的评价指标（方案）-暂定版-”（2017年度下一代医疗器械、再生医疗等产品评价指标制作事业之硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组（WG）报告书）。另外，推荐通过与独立行政法人医药医疗机器综合机构（PMDA）的面对面沟通交流等确认其妥当性。

本开发指导方针（指南）中设想的读者包括从事BNCT用治疗装置产品化的企业、大学等的技术人员以及研究人员、进行决策的制定规则当局相关人员、进行临床研究的研究人员和相关人员、伦理审查委员会的委员和相关人员、制定临床指导方针等的关联学会的相关人员。以拥有放射线治疗和放射线治疗设备和设施、放射线医学和放射线物理学、防止放射线危害相关的技术和各种法令、国际标准相关的知识为前提，本开发指导方针（指南）省略了关于这些的基础知识的解释。

至今为止积累了临床成果的反应堆型BNCT难以申请医疗器械注册许可，因此将范围限定在加速器型BNCT装置上，整理开发的经过、技术开发的现状、今后希望发展的技术开发、依据的论文、通知及规格等，制定BNCT开发方针（指南），制作了草案（2018.8.9）。另外，将本项目的合作方国立卫研方面汇总的评价指标（提案）项目和按照医疗器械的基本条件符合性提取的论点进行对应整理，汇集了委员专家的意见和评论后，制作了作为开发指导方针工作组（WG）的指导方针草案（2018.9.28）。

然而，使用中子用为医疗用途，并与硼药剂并用，因为是包含新论点和评价方法的医疗技术，不能从以往的放射线治疗中外推，为了寻求工作组（WG）委员以外的专家的意见和评论，因此委托了与装置开发相关的3个学会（日本原子能学会、日本医学物理学会、日本中子俘获疗法学会）进行审查（2018.10.11）。其结果，不仅限于统一术语和整合描述等轻微的变更，还指出了需要重新修改开发指导方针构成和专家的判断的论点，因此于2019年2月15日召开第一次开发指导方针工作组（WG）委员会，针对秘书处准备的修订提案经过全文的讨论，大体上得到了谅解。之后，制作反映了该委员会指出的要点的最终版，得到工作组（WG）委员的同意，完成了最终版（2019.3.20）。

本BNCT开发工作组（WG）为了在保证有效性、安全性、品质的同时，支持机器开发的高效且迅速的执行，在对应厚生劳动省方面的评价指标（提案）的同时，还提出了要求事项的验证方法。针对与现有的放射线治疗的差异产生的开发和对医疗器械注册上的论点的专家意见进行了详细调查，并对与装置开发相关的以下7项与评价指标（方案）进行了对应。关于2018年度讨论的第8项临床方案，由于药剂给药方法等与装置开发没有直接关系，所以从开发指导方针中删除了。

7.8、硼中子俘获疗法（BNCT）照射系统开发指南

ホウ素中性子捕捉療法（BNCT） 照射システム開発ガイドライン２０１９ （手引き）

経済産業省/国立研究開発法人日本医療研究開発機構/经济产业省/日本医学研究开发机构

2019年

关键词：加速器型中子照射装置、开发注意事项、规格及标准、未来发展技术展望

本开发指导方针（指南）对用于硼中子俘获疗法（Boron Neutron Capture Therapy，以下称为BNCT）的加速器型中子照射装置开发的背景、当前的技术到达的程度、操作的限制和问题、开发的方向等与评价指标相对应地进行了介绍。在此，包括中子照射装置及其相关项目、设备、设施，都不是以反应堆中子源为对象，而是以使用加速器型中子照射装置的治疗设备为对象，从其设计到生产、运行时，生产厂商应注意的事项。由于BNCT中使用的硼药物不是医疗器械，所以不在本指南的涵盖范围内，建议参考相关学会等发布的有关对其处理的指南。另外，关于医疗器械生产、销售许可申请（以下简称为药事申请）的评价项目和试验方法，请参照药生机审发0523第2号（2019年5月23日）“关于下一代医疗设备评价指标的公布”附页5的用于硼中子俘获疗法的加速器型中子照射装置系统的评价指标。建议通过与独立行政法人医药品医疗器械局（PMDA）的面对面沟通和获取建议，确认关于药事申请的个别的测试方法和测试结果的有效性。

本开发指导方针（指南）中假定的读者包括从事用于BNCT的加速器型中子照射装置产品化的公司、大学等的技术人员和研究人员、进行决策的监管当局的有关人员、进行临床研究的研究人员和相关人员、伦理审查委员会的委员和相关人员、参与建立临床指南的相关学会的有关人员。本开发指导方针（指南）假定您具有关于放射治疗和放射治疗装置及设备、放射医学和放射物理学、与预防辐射危害有关的技术和各种法律、国际标准相关的知识，所以省略了关于这些基础知识的解释。

7.9、使用Borofalan（10B）制剂与BNCT治疗系统安全实施硼中子俘获疗法（BNCT）的注意事项

ボロファラン（10B）製剤・BNCT 治療システムを用いたホウ素中性子捕捉療法（BNCT）を安全に実施するための留意事項

日本中性子捕捉療法学会/日本中子俘获疗法学会

2020年

关键词：Borofalan（10B）制剂、BNCT治疗系统、安全实施、注意事项、条件

本注意事项为取得日本国内制造销售许可的Borofalan（10B）制剂、BNCT治疗系统、以及使用BNCT用治疗计划程序实施硼中子俘获疗法时，为确保患者及医生、医疗从业者的安全性为目的而总结了应遵守的事项。

7.10、日本中子俘获疗法认证医生制度条例、资格要求及医生名单

認定医について

日本中性子捕捉療法学会/日本中子俘获疗法学会

2021年

关键词：中子俘获疗法认证医生制度条例、JSNCT、BNCT、认证医生、资格要求、学术会议、BNCT经验

中子俘获疗法认证医生制度条例2021年7月10日生效

日本中子俘获疗法学会（JSNCT）认证医生的新资格要求：

1. 自 2015 年 7 月 1 日起，根据以前的认证医疗资格标准获得认证的人员。
2. 在KUR、JRR4 或使用加速器中子源进行临床研究、临床试验（包括临床试治）中，有5例以上作为NCT主治医生申请照射计划书经验者（在公司临床试验的情况下，作为临床试验责任医生积极参与治疗计划和患者随访）。
3. 或者，在上述JSNCT认证医生的指导下，在中子照射申请书上记载为患者主治医生或主治医生团，参与5人以上的中子照射现场，并作为主体参与患者随访者。
4. 除2、3）外，参加本委员会书面考试和面试考试并被认定为 JSNCT 认证医生的人。
5. 具有放射治疗专业医生资格者。 或者，具有与各肿瘤组织和部位相关的学会认证和专科医生资格的人，且在照射时能够得到所属设施的放射线肿瘤（专门）医生的协助的环境中的人。这里所说的“协助”是指结合临床研究、临床试验等，在实际的照射、随访中积极参加、给予建议。
6. 在取得认定医生之前，有义务参加一次或者取得认定医生后，5年一次，由本学会主办的NCT医学物理学家（工作组（WG））以及治疗计划标准化工作组（WG）等主办的研讨会。万一不能参加的时候，要和各工作组（WG）负责人商量后，再接受另外的研讨。
7. 取得认证医生后，在最近的5年里有义务参加2次学会会议。不这样做可能会导致警告， 如果两次警告仍不遵守，将导致撤销其认证状态。

摘要页（完）

       目录部分

第1部分 综述（7）

1.1、中子俘获疗法现状

前言

目录

概述

1 所需中子束参数

2 俘获疗法用中子源

3 反应堆和射束的设计考虑

4 照射设施的运行和管理

5 BNCT的物理剂量学：射束参数测定

6 放射生物学

7 BNCT的临床剂量测定：患者剂量

8 报告BNCT的剂量和体积规范：IAEA-ICRU倡议

9 临床

10 BNCT药理学方面的补充

附录：截至2000年1月的研究反应堆设施状况

附件

附件1：中子束参数

附件2：反应堆和射束的设计考虑

附件3：照射设施运行和管理

附件4：射束传输

附件6：放射生物学

附件7：治疗计划

附件8：临床试验

附件9：剂量报告

1.2、基于研究用核反应堆开展硼中子俘获疗法（BNCT）的要求

前言

1 介绍

2 组织与管理

2.1 BNCT项目的多学科合作

2.2 BNCT设施的事务管理和许可证

2.3 BNCT质量保证

2.4 辐射防护

3 BNCT照射设备

3.1 一般要求

3.2 设计

3.3 束流表征

3.4 硼分析

4 医学方面

4.1 医学物理学（临床剂量学）

4.2 放射生物学

4.3 药品

4.3.1 关于生产BSH和BPA的药品生产质量管理规范

4.4 欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）BNCT团队的临床试验

4.5 患者关怀

4.6 治疗计划

5 一项临床研究项目：意大利的BNCT研究项目

6 欧洲现状

6.1 欧洲委员会在荷兰佩腾的高通量反应堆（HFR）的BNCT设施

6.2 芬兰正在进行的BNCT临床试验

6.3 在LVR-15反应堆进行的BNCT

6.4 帕维亚大学BNCT活动     

6.5 匈牙利BNCT项目     

6.6 基辅研究堆BNCT中子源开发

6.7 在重建的IRT研究堆的BNCT开发

6.8 波兰玛丽亚研究堆的BNCT照射设施     

6.9 BNCT HDR Cf-252短程治疗装置评价

6.10 俄罗斯Obninsk开发增加快中子俘获治疗法

6.11 CC SR的BNCT加速器超热中子束

6.12 TRIGA Mainz的BNCT     

6.13 在TAPIRO反应堆的BNCT

6.14 硼中子俘获疗法(BNCT)--罗马尼亚的现状

6.15 设计你自己的BNCT计划

1.3、用于成像引导BNCT应用的含硼化合物

摘要

1 简介

2 19F核磁共振检测

3 10B和11B NMR检测

4 1H-MRI

5 1H-MRS

6 PET检测

7 SPECT检测

8 讨论

致谢

参考文献

1.4、中子疗法进展

1 背景

2 会议的目标

3 完成的工作

4 主要调查结果摘要

4.1 中子治疗设施的现状

4.2 硼和钆的摄取、控制和时间依赖性

4.3 临床试验方案和剂量报告

4.4 BNCT和FNT的临床结果

4.5 医学界的观点

4.6 经济方面

4.7 公众接受度

5 会议摘要

参考文献

附录一：与会者名单

附录二：会议议程

附录三：摘要集

1.5、硼中子俘获疗法的护理实务和今后的展望

摘要

I. 引言

II. BNCT原理

III. BNCT与其他放射治疗的不同点

IV. BNCT不良事件

V. BNCT的流程和护理实务

VI. BNCT中护士的作用

VII. 患者培训内容

VIII. BNCT护理经验举例

IX. 对今后BNCT护理的展望

X. 结束语

致谢

研究资助

利益冲突

引用文献

1.6、硼中子俘获疗法中的治疗诊断方法

摘要

1 简介：什么是BNCT，为什么需要进一步发展这种模式？

2 用于治疗优化和反应评估的多模式成像

2.1 BNCT治疗计划的医学图像配准

2.2 BNCT反应评估的医学影像：当前使用和未来前景

3 BPA和[18F]FBPA：BNCT中现有的第一种治疗诊断方法

4 BNCT治疗诊断方法的进一步诊断可能性

5 BNCT中具有治疗诊断应用的分子模式

5.1 小分子

5.2 用于BNCT的细胞穿透肽（CPP）

5.3 较大的硼载体：蛋白质、抗体和纳米颗粒

6 预测结果的蛋白质组学

7 结论

参考文献

1.7、硼中子俘获疗法的历史与现状

摘要      

1. 作用机理

2. 发展历史

3. 当前限制和未来方向

3.1 含硼化合物

3.2 第二代

3.3 第三代

3.4 BNCT诊疗学

3.5 体内硼浓度

3.6 治疗的潜在患者

3.7 中子源

3.8 联合国际努力      

4. 结论

附加信息和声明

参考文献

第2部分 中子照射系统开发（12）

2.1、硼中子俘获疗法中质量保证和质量管理提高的多重电离室系统的研究

第1章 绪言

1.1 硼中子俘获疗法在放射线治疗中的作用

1.2 硼中子俘获疗法的历史背景

1.3 硼中子俘获疗法的加速器中子源

1.4 硼中子俘获疗法的质量保证和质量管理的课题

1.5  本研究的目的

参考文献

第2章 为构建多重电离室系统而研究使用电离室的构造

2.1 绪言

2.2 用于研究电离室最佳结构的计算方法

2.3 最佳结构研究的计算结果

2.4 总结

参考文献

第3章 多重电离室系统中各电离室的响应特性评价

3.1 绪言

3.2 使用电离室及测定体系

3.3 用于电离室响应特性评价的辐射源

3.4 电离室响应特性的评价方法

3.5 计算出的线性变换系数和中子分量的响应比

3.6 对商用电离室的响应特性评价

3.7 对制造电离室的响应特性评价

3.8 总结

参考文献

第4章 使用多重电离室系统的BNCT用中子照射场的成分分离评价

4.1  绪言

4.2  评价手法

4.3 电离室信号测量结果

4.4 总结

第5章 总结

谢词

Appendix A

Appendix B

发表论文等列表

I. 日文发表

II. 发表英文

III. 日文论文等

IV. 英文论文等

2.2、BNCT 中全身辐射剂量的估计

术语和缩写列表  

论文的概要  

第1章 BNCT的概念与研究的着眼点 

第1节 BNCT的原理和最近的动向

第2节 BNCT的线量的考虑方法和角色分配

第3节 对放射线治疗中的辐射剂量的关心   

第4节 关于BNCT的线量评价      

第1项 现状与本研究的目的   

第2项 各种权重系数的不确定性   

第2章  考虑暴露辐射的治疗计划系统的开发和验证 

第1节 目的

第2节 方法

第1项 核数据    

第2项 Monte Carlo程序  

第3项 计算模型

第3节  结果      

第1项  核数据的不同     

第2项 Monte Carlo程序的不同     

第3项 不同的计算模型   

第4节 考察

第5节 小括

第3章 BNCT剂量的推测 

第1节 目的

第2节 方法

第1项 Tsukuba-Plan的计算与实测值的比较Ⅰ      

第2项 Tsukuba-Plan的计算与实测值的比较Ⅱ     

第3项 脑肿瘤治疗时的辐射剂量的推测      

第4项 上颌窦癌治疗时的辐射剂量估计      

第3节 结果

第1项 Tsukuba-Plan的计算与实测值的比较Ⅰ      

第2项 Tsukuba-Plan的计算与实测值的比较Ⅱ     

第3项 脑肿瘤治疗时的辐射剂量的推测      

第4项 上颌窦癌治疗时的辐射剂量估计      

第4节 考察

第1项 生物学等效剂量的评价

第2项 本章所示结果的妥当性

第3项 课题

第5节 小括

致谢

参考文献

2.3、基于加速器的硼中子俘获疗法的临床应用（骨肉瘤）：程序优化、中子束剪裁及其剂量学性能评估

目录

第一章 简介

1.1 巴维亚（Pavia）BNCT研究活动     

1.2 骨肉瘤的BNCT   

1.3 论文摘要      

第二章 硼测量

2.1 中子放射自显影简介

2.1.1 蚀刻的作用

2.1.2 恒定Vt轨迹发展几何

2.1.3 中子放射自显影和BNCT

2.2 材料和方法

2.2.1 体蚀刻速率测量

2.2.2 刻度样品制备和辐照

2.2.3 轨迹密度分析

2.2.4 硼分布分析

2.3 结果

2.3.1 体蚀刻速率

2.3.2 液体样品的刻度

2.3.3 组织样品的刻度

2.3.4 硼浓度图

2.4 讨论和结论

第三章 BNCT能量沉积研究

3.1 细胞中的10B(n,α)7Li能量沉积

3.2 细胞几何形状

3.2.1 少突胶质细胞

3.2.2 肝细胞

3.2.3 基底角质形成细胞

3.2.4 组织样几何形状

3.3 核命中概率

3.3.1 单细胞核命中概率

3.3.2 周围细胞核命中概率

3.4 细胞核内的能量沉积分布

3.4.1 单细胞核能量沉积

3.4.2 周围细胞核能量沉积

3.5 讨论

第四章 用于四肢骨肉瘤的超热中子束设计

4.1 加速器中子源      

4.1.1  MUNES-BNCT项目

4.2 铍上5 MeV质子的中子源

4.3 超热射束整形组件（BSA）特性

4.3.1 材料

4.4 模拟工作流程

4.4.1 第1阶段——空气中性能优化

4.4.2 第2阶段——最佳超热中子束选择

4.5 超热中子束剪裁

4.5.1 中子能谱的慢化

4.5.2 射束口位置的选择

4.5.3 中子反射优化

4.5.4 横向中子束分布

4.6 最终超热射束

第五章 通过治疗计划模拟评估射束性能

5.1 骨肉瘤治疗计划

5.2 治疗计划

5.3 INFN RFQ超热射束与理想1 keV射束

第六章 结论和未来展望

附录

附录A 蒙特卡罗程序MCNP

A.1 MCNP 9Be(p,n)9B中子源

A.2 射束端口 MCNP中子源

A.3 MIRD数字体模

附录B GEANT4及其几何栅元实现

B.1 微束Geant4应用

B.2 体素化体模

B.3 基底角质形成细胞     

B.4 少突胶质细胞     

B.5 肝细胞

附录C 截面表和MCNP材料组成

C.1 截面

C.2 MCNP材料组成

附录D 出版物清单

参考文献

2.4、用CdTe检测器的硼中子俘获疗法（BNCT）SPECT装置的开发研究

摘要

目录

第1章 序论

1.1 研究背景      

1.2 BNCT原理

1.3 BNCT的历史

1.4 BNCT现状

1.5 BNCT的课题

1.6 本研究目的

1.7 SPECT

1.7.1 基本原理

1.7.2 放射性核素种类

1.8 BNCT-SPECT

1.8.1 基本原理

1.8.2 强中子束场（高背景场）中的测量

1.8.3 BNCT-SPECT的设计条件

1.9 本论文的构成

参考文献

第2章 使用CdTe（1个单元）的探测器的特性

2.1 引言

2.2 BNCT-SPECT用CdTe探测器

2.2.1 半导体探测器基本工作原理

2.2.2 CdTe探测器与其它探测器的区别

2.2.3 空穴载流子移动速度和寿命

2.2.4 肖特基型CdTe探测器

2.2.5 用于提高检测效率和空间分辨率的方法

2.3 使用CdTe（1个单元）的探测器的性能评价

2.3.1 CdTe（1个单元）的制作

2.3.2 本证效率

2.3.3 能量分辨率

2.3.4 CdTe（1个单元）的探测器性能评价的测定方法

2.3.5 CdTe（1个单元）的探测器性能评价的测定结果

2.4 478 keV和511 keV γ射线的分离测量实验

2.4.1 基于HPGE探测器的478 keV和511 keV γ射线分离测量实验的方法

2.4.2 基于HPGE探测器的478 keV和511 keV γ射线的分离测量实验的结果

2.4.3 基于CdTe探测器的478 keV和511 keV γ射线分离测量实验的方法

2.4.4 基于CdTe探测器的478 keV和511 keV γ射线的分离测量实验的结果

2.4.5 基于CdTe探测器的478 keV和511 keV γ射线的合成处理

2.5 考察及总结

参考文献

第3章 BNCT-SPECT用阵列型CdTe探测器的准直仪优化设计

3.1 引言

3.2 创建计算模型      

3.2.1 CdTe（1个单元）大小和准直长度

3.2.2 CdTe（2个单元）周围屏蔽

3.2.3 阵列型CdTe探测器用准直器的计算模型

3.2.4 治疗现场最终计算模型

3.3 关于MCNP5

3.3.1 MCNP

3.3.2 蒙特卡罗方法

3.3.3 方差降低方法的基础

3.3.4 强制碰撞

3.3.5 计数

3.4 基于MCNP5的准直仪设计的模拟计算概要

3.5 准直器的计算方法

3.5.1 代表治疗效果的10B(n,α)7Li反应的 478 keV γ射线  

3.5.2 探测器内产生Cd的俘获γ射线

3.5.3 探测器位置中子诱发γ射线和其他γ射线的PHS

3.5.4 S/N比和每小时计数数目的评价

3.6 准直器计算结果

3.7 利用阵列型CdTe探测器的非同时计数的评价

3.7.1 10B(n,α)7Li反应的瞬发478 keV γ射线统计误差

3.7.2 非同时计数

3.7.3 阵列型 CdTe 探测器的前景

3.8 利用阵列型CdTe探测器进行非同时计数的模拟计算概要

3.9 非同时计数率的计算方法

3.9.1 角度相关性计算

3.9.2 从元件中泄漏的 1.742 MeV 伽马射线数量

3.10 非同时计数率的计算结果

3.11 考察和总结

参考文献      

第4章 使用2个元件的CdTe探测器的同时计数

4.1 引言

4.2 使用CdTe（2个单元）制作探测器

4.2.1 CdTe（2个单元）并排排列的探测器

4.2.2 CdTe（2个单元）上下重叠制作探测器

4.3 CdTe（2个单元）探测器的性能评价

4.3.1 CdTe探测器性能评价（2个单元）的测定方法

4.3.2 CdTe探测器性能评价（2个单元）的测定结果

4.4 CdTe（2个单元）探测器同时计数的实验

4.4.1 同时计数率实验中使用的 NIM 模块

4.4.2 同时计数率的实验方法

4.4.3 同时计数率的实验结果

4.5 CdTe（2个单元）探测器同时计数率的计算方法

4.5.1 同时计数率的计算概要

4.5.2  来自137Cs射线源的γ射线和散射γ射线

4.5.3 角度相关性计算

4.5.4 考虑阈值时的散射γ射线

4.6 CdTe（2个单元）探测器同时计数率的计算结果

4.7 考察和总结

参考文献

第5章 总结

业绩一览表

I. 主要论文（同行评审）

II. 相关论文（同行评审）

III. 其他论文

IV. 国际会议（口头报告）

V. 国际会议

VI. 国内学会及研究会（口头报告）

VII. 国内研讨会

致谢词

2.5、使用博纳球的BNCT中子照射场中子能谱研究

序文

目录

术语表

第1章 绪论

1.1 医疗形势与放射治疗

1.2 硼中子俘获疗法

1.2.1 原理

1.2.2 BNCT的历史

1.2.3 基于加速器的中子照射系统

1.3 BNCT的质量保证和中子能谱

1.3.1 质量保证

1.3.2 中子能谱

1.4 博纳球

1.4.1 概述

1.4.2 解谱（Unfolding）

1.5 本研究目的   

参考文献

第2章 使用硼酸溶液减速材料的博纳球的能量分辨率的改善

2.1 前言

2.2 博纳球的构成和响应函数

2.3 分辨率比较

2.3.1 使用Reginatto方法进行比较

2.3.2 通过矩形能谱的评价试验进行比较

2.4 博纳球结构不确定性对能谱评价的影响

2.5 总结

参考文献

第3章 测量仪器组合的探讨

3.1 前言

3.2 测定器组合的确定方法 (High Independence Selection)

3.2.1 最似然法和最小二乘法

3.2.2 伪逆矩阵和奇异值分解

3.2.3 截断奇异值分解

3.3 选定对象的博纳球和放射活化箔及选定中使用的中子能谱

3.4 截断奇异值分解的奇异值的数量和能谱评价的准确度

3.5 确定适合BNCT中子照射场测量的测量仪器组合

3.6 根据测定器的组合和最大似然估计的能谱评价的各能量群的准确度

3.7 使用细微大小变化的博纳球的情况和使用HIS得到的组合的情况下的能谱评价的比较

3.8 总结

参考文献

第4章 用于能谱评价的多层神经网络的构造及其解谱性能评价

4.1 前言

4.1.1 神经网络

4.1.2 深度学习与构建的DNN

4.2 深度学习方法      

4.3 用于本章研究的中子能谱

4.4 BNCT中子照射场中子能谱模型的生成

4.5 使用测定器的选定

4.6 构建专家数据分析器（EDA）

4.7 使用EDA的解谱（UEDA）的准确度的研究

4.8 UEDA和UMG比较

4.9 BNCT超热中子照射场能谱的UEDA测试

4.10 总结

参考文献

第5章 总结

致谢词

发表论文等

I. 英文期刊论文等

II. 英文会议论文

III. 日文会议论文      

2.6、硼中子俘获疗法用加速器中子源

摘要

1 简介

2 中子产生反应

3 中子源的设计原理

4 中子慢化系统

4.1 中子靶

4.2 慢化体

4.3 反射体

4.4 过滤体

5 现有设施示例

6 辐射活化

7 总结

致谢

脚注

参考文献

2.7、设计和建造一个以加速器为基础的硼中子俘获疗法（AB-BNCT）设施：该设施拥有多个治疗室、位于日本南东北BNCT研究中心

摘要

1 简介

2 材料和方法

2.1 AB-BNCT的一般系统配置

2.2 束流设计及多间治疗室的布置

2.3 RPCS的开发

2.4 射束质量等效性评价

2.5 评价BSA的泄漏剂量

2.6 照射后对治疗室放射性活度的评价

3 结果

3.1 射束质量等效性评价

3.2 评价BSA的泄漏剂量

3.3 放疗后治疗室放射性活度评价

4 讨论

5 结论

致谢

参考文献

2.8、“BNCT治疗系统NeuCure”注册申请附件资料

缩略词一览表

目录

1  品目总结    

1.1 品目概要      

1.2 起源或发现的经过及开发的经过

1.2.1 序文

1.2.2 BNCT的历史和现状

1.2.3 BNCT的原理

1.2.4 开发的经过

1.2.5 设计方法的概要

1.2.6 设计规格的设定依据

1.2.7 医药品医疗器械综合机构面对面咨询的经过     

1.3 与类似医疗器械的比较      

1.4 在外国的使用情况      

1.4.1 在国外的认可（承认）和销售情况

1.4.2 国外故障的发生情况

2  基本要件基准的符合性

2.1 参考规格一览表  

2.2 基本要件及符合性证据

（1）一般要求事项   

（2）设计及制造要求事项

2.3 对基本要件的符合性说明  

3  有关机器的信息

3.1 一般信息      

3.1.1 一般名称的符合性

3.1.2 机器的使用目的

4  设计验证及妥当性确认文件的概要

4.1 性能及安全性相关的测试

4.1.1 物理的、化学的特性

4.1.2 电气安全性试验

4.1.3 电磁兼容性试验（附件B-1-2～3）

4.1.4 生物学的安全性

4.1.5 关于放射线的安全性

4.1.6 机械安全性

4.1.7 稳定性及耐久性

4.1.8 软件生命周期

4.1.9 证实机器性能的测试

4.2 其他与设计验证相关的测试

4.2.1 其他确认安全性的测试

4.2.2 证实机器功效的试验

4.2.3 支持机器使用方法的测试

5 附件（方案）     

5.1 警告、禁忌、禁止及使用上的注意事项与已批准医疗器械的对比    

6 风险分析      

6.1 风险分析实施体制

6.1.1 关于风险管理的组织体制的事项

6.1.2 风险分析的实施状况

6.2 重要的危险

6.2.1 被厚生劳动省等要求在安全对策上采取对策的危险品

6.2.2 对重大风险的风险分析和风险减轻措施的结果

7 有关制造的信息

7.1 关于灭菌方法的信息

8 临床试验的试验结果

8.1 临床试验结果等

8.1.1 第I期临床试验

8.1.2 第I期临床试验（Post Study Foollow-up）

8.1.3 第II期临床试验

8.2 临床试验结果等的总结

8.2.1 BNCT实施患者的吸收剂量评价试验

8.2.2 BNCT实施患者吸收剂量评价试验的相关考察

2.9、“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”注册申请附件资料

略号一览表

目录

1  品目总结

1.1 品目概要

1.2  起原或发现的经过

1.2.1 BNCT的历史

1.2.2 开发的经过

1.2.3 设计方法

1.2.4 医药品医疗器械综合机构面对面咨询的经过

1.3 与类似医疗器械的比较

1.4 在外国的使用情况

1.4.1 在国外的认可（承认）和销售情况

1.4.2 国外故障的发生情况

2 基本要件基准的符合性

2.1 参考规格一览表

2.2 基本要件及符合性证据

2.2.1 一般要求事项

2.2.2 为了说明对基本要件的适用性而使用的标准及基准的妥当性说明

2.3 符合声明书

3 有关机器的信息

3.1 原材料

3.2 性能及安全性相关标准

3.3 储藏方法及有效期

3.4 其他设备规格相关信息

4 设计验证及符合性确认文件的概要

（1）总结

（2）性能相关项目

（3）安全相关项目

（4）试验结果

（5）软件生命周期

（6）其他、性能

1）剂量计算算法精度验证照射区域内剂量分布测量（测量）

2）剂量计算引擎的剂量计算精度验证测试（与测量的同等性）

3）剂量计算算法同等性验证测试结果（与SERA的同等性）

5 附件（方案）

5.1 警告、禁忌、禁止及使用上的注意事项与已批准医疗器械的对比

6 风险管理

6.1 风险管理的实施状况

6.2 采取安全措施的危险品      

7 有关制造的信息

7.1 关于灭菌方法的信息

8 临床试验的试验结果等

8.1 临床试验结果等

8.1.1 第I相临床试验

8.1.2 第I相临床试验（Post Study Foollow-up）

8.1.3 第II相临床试验

8.2  临床试验结果等的总结

2.10、利用微剂量法建立硼中子俘获疗法的质量保证和质量控制措施

论文提纲

致谢

前言

出版物

演示文稿

奖项

目录

第一章 简介

1.1 癌症治疗简介

1.2 硼中子俘获治疗概述

1.3 BNCT历史

1.4 KUR上的BNCT

1.5 加速器BNCT

1.6 微剂量学

1.7 放射生物学模型

1.8 BNCT质量保证和质量控制当前面临的挑战

1.9 BNCT剂量计算

第二章 文献综述   

2.1 实验微剂量学

2.2 组织等效比例计数器  

2.3 硅微剂量计

2.4 三维探测器技术  

第三章 组织等效正比计数器在BNCT微剂量学中的应用研究

3.1 简介

3.1.1 组织等效比例计数器

3.1.2 中子源

3.2 材料和方法

3.2.1 微剂量学量的计算   

3.2.2 比例计数器

3.2.3 校准

3.2.4 实验装置

3.2.5 RBE计算

3.2.6 蒙特卡罗模拟

3.3 结果

3.3.1 252Cf微剂量学能谱的测量

3.3.2 KUR超热模式微剂量学能谱的测量     

3.3.3 KUR混合模式的微剂量学能谱测量     

3.3.4 加速器中子源微剂量谱的测量      

3.3.5 BNCT反应堆和加速器中子源微剂量谱的比较

3.3.6 估算相对生物有效性

3.4 讨论和结论

第四章 三维桥式绝缘体硅微剂量计在BNCT中的应用研究    

4.1 简介

4.1.1 3D桥式绝缘体硅微剂量计

4.1.2 改进型2 μm厚灵敏体积探测器    

4.2 材料和方法

4.2.1 3D桥式微剂量计探测器特性

4.2.2 蒙特卡罗模拟

4.3 结果

4.3.1 3D桥式微剂量计探测器特性

4.3.2 中子场下的蒙特卡罗模拟

4.4 讨论与结论

第五章 三维蘑菇状微剂量计在BNCT中的应用研究

5.1 简介

5.2 材料和方法   

5.2.1 探测器设计

5.2.2 α粒子能谱仪

5.2.3 电荷收集研究   

5.2.4 蒙特卡罗模拟

5.3 结果

5.3.1 α粒子能谱

5.3.2 电荷收集研究

5.3.3 蒙特卡罗模拟

5.3.4 中子辐照   

5.4 讨论和结论   

第六章 总结与结论     

参考文献      

附录      

2.11、iBNCT硼中子俘获治疗直线加速器中子源的中子束性能

摘要

1 简介

2 材料和方法

2.1 水模中热中子通量和γ射线剂量率分布的测量2

2.2 使用蒙特卡罗输运程序进行剂量估算     

3 结果和讨论

3.1 热中子通量和γ射线剂量率测量结果     

3.2 剂量估算和照射时间

4 结论

参考文献

2.12、为临床硼中子俘获疗法开发的治疗计划系统的评估及基于独立蒙特卡罗剂量计算系统的验证

摘要      

1 背景 

2 材料和方法  

2.1 剂量计算系统      

2.2 热中子通量、快中子成分和γ射线剂量率的实验测量 

2.3 二维水体模模拟参数  

2.4 基于伽马分析的三维水体模模拟比较     

2.5 使用拟人头部体模进行脑BNCT模拟     

3 结果 

4 讨论 

5 结论 

附录     

缩写      

致谢      

作者的贡献  

数据和材料的可用性  

声明      

作者详细信息     

参考文献      

第3部分 硼药开发（9）

3.1、芬兰开展硼中子俘获疗法临床试验的4-二羟基硼基苯丙氨酸及其放射性标记类似物研究

摘要

原始出版物列表

目录

1 简介

1.1 硼

1.2 硼中子俘获疗法

1.3 4-二羟基硼基苯丙氨酸

1.4 硼中子俘获疗法生物样品中硼的分析

1.5 芬兰硼中子俘获疗法的研究与发展

1.6  硼制剂的临床前和临床试验

1.7 放射性示踪剂

1.8 4-二羟基硼基-2-[18F]氟苯丙氨酸

2 本研究的目的

3 方法

3.1 4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸的评价（论文I和II）

3.2 4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸放射性标记类似物的开发（论文III和IV）

4 结果

4.1 4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸的评价（论文I和II）

4.2 4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸放射性标记类似物的开发（论文III和IV）

5 讨论

5.1 硼中子俘获疗法

5.2 4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸的放射性标记类似物

6 结论

致谢

参考文献

3.2、用于BNCT-一种可选癌症疗法的新型硼化氨基酸的合成及微波在有机合成中的应用

献给

致谢

摘要

目录

符号和缩写列表

第一部分 BNCT用新型硼化氨基酸的合成

第1章 绪论

1.1.1 硼中子俘获疗法

1.1.2 BNCT用非天然氨基酸

1.1.3 胶质瘤（中枢神经系统肿瘤）

第2章 文献综述

1.2.1 硼中子俘获疗法

1.2.2 非天然环状氨基酸

第3章 硼化非天然环状氨基酸的合成

1.3.1 研究目标

1.3.2 目标分子结构选择的基本原理

1.3.3 硼化环戊烷和环丁烷氨基酸合成的一般策略

1.3.4 合成化合物A

1.3.5 化合物B的合成

1.3.6 非对映异构体C的合成与分离

1.3.7 化合物D的合成

1.3.8 l-氨基-3硼环戊烷羧酸的非对映异构体C的生物分布研究结果

第4章 实验部分

1.4.1 一般方法

1.4.2 非天然环状氨基酸A的实验程序

1.4.3非天然环状氨基酸B的实验程序

1.4.4合成和分离非天然环状氨基酸非对映异构体C的实验程序

1.4.5 非天然环状氨基酸D的实验方法

参考文献

第二部分 有机三氟硼酸盐的微波增强反应

第1章 微波理论

2.1.1简介

2.1.2 微波效应

2.1.3 介质效应

2.1.4 微波在有机反应中的应用

2.1.5 微波增强交叉偶联反应中的有机三硝基硼酸盐

第2章 微波增强的烯基和炔基三氟硼酸盐交叉偶联反应

2.2.1 导言

2.2.2 结果和讨论

2.2.3 结论

2.2.4 实验部分

2.2.5 分析数据

第3章 微波加速芳基三氟硼酸钾与芳基三氟甲磺酸酯的无配体和无碱基交叉偶联反应

2.3.1 简介

2.3.2 结果和讨论

2.3.3 结论

2.3.4 实验部分

2.3.5 分析数据

第4章 四氟硼酸盐的微波增强配体和无碱交叉偶联反应

2.4.1 导言

2.4.2 结果和讨论

2.4.3 结论

2.4.5 分析数据

第5章 三氟硼酸炔酯与溴代芳烃的微波增强交叉偶联反应

2.5.1 简介

2.5.2 结果和讨论

2.5.3 结论

2.5.4 实验部分

2.5.5 分析数据

参考文献

附录一

3.3、L-4-硼苯基丙氨酸（围绕一个分子）（L-BPA）

1 简介

2 4-硼苯基丙氨酸（BPA）的合成

2.1 氨基酸基团简介

2.2 丙氨酸与苯基硼酸偶联

2.3 苯丙氨酸中硼酸基团的引入

3 药物的配制和交付

4 生物分布及药代动力学研究

5 非医疗应用—BPA在有机合成中的应用

6 结论

7 参考文献

3.4、硼中子俘获疗法10B携带剂（L-p-硼苯基丙氨酸-果糖复合物）的质子磁共振波谱研究

摘要

目录

原始出版物清单和参与声明

缩略语

1 导言

1.1 硼中子俘获疗法

1.2 磁共振光谱学

2 研究的目的

3 硼苯基丙氨酸果糖的磁共振波谱

3.1 MRS的本地化计划

3.2 MRS中代谢物的定量

3.3 硼苯基丙氨酸果糖的1H MRS

4 材料和方法

4.1 模型研究

4.1.1 体模

4.1.2 MR硬件和脉冲序列

4.1.3 模拟研究

4.1.4 弛豫时间

4.1.5 量化

4.1.6 检测限

4.1.7 血液对1H-MRS质量的影响

4.2 体内研究

4.2.1 患者

4.2.2 MRS/MRSI实验装置

5 结果

5.1 模型研究：BPA的弛豫时间、检测限和定量

5.2 患者研究：血液硼浓度和脑内BPA检测

6 讨论

7 结论

致谢

参考文献

3.5、生物膜亲和性物质的功能介绍及其在医疗上的应用

目录

缩写列表

第一章 序论

1.1 生物膜及生物膜亲和性物质

1.2 医疗应用

第二章 生物膜亲和性物质的功能阐明

2.1 引言

2.2 试剂及实验方法

2.2.1 试剂

2.2.2 微小脂质体的制作

2.2.3 用于巨大脂质体制作的脂质薄膜的制备

2.2.4 含有钙指示剂的巨型脂质体的制作

2.2.5 含有微脂质体的巨型脂质体的制作

2.2.6 Cell-tak®涂层培养皿的制作

2.2.7 渗透压差状况下的观察

2.2.8 共聚焦激光显微镜的图像分析

2.3 结果及考察

2.3.1 含有微脂质体的巨型脂质体的制作

2.3.2 巨型脂质体的制作及钙离子流入

2.3.3  α-溶血素对巨型脂质体膜的评价

2.3.4 人工开口释放系统的制作

2.4 小括

第三章 阐明作用于生物膜的物质的功能

3.1 引言

3.2 试剂及实验方法

3.2.1 试剂

3.2.2 MEL的制备

3.2.3 细胞培养

3.2.4 β-己糖胺酶释放量的定量

3.2.5 TNF-α释放量定量

3.2.6 LTC4释放量的定量

3.2.7 细胞内钙离子浓度变化的测定法

3.2.8 全细胞溶解液的制作

3.2.9 磷酸化蛋白的分离

3.2.10 蛋白质印迹

3.2.11 统计处理  

3.3 结果及考察   

3.3.1 MEL对抗原刺激引起的胞吐作用的作用     

3.3.2 MEL对钙离子雾和PKC活化剂共刺激引起的胞吐作用的作用

3.3.3 MEL对抗原刺激引起的TNF-α分泌的作用

3.3.4 MEL对抗原刺激引起的LTC4分泌的作用

3.3.5 MEL对细胞内钙离子浓度上升的作用

3.3.6 MEL对MAP激酶磷酸化的作用

3.3.7 MEL对SNARE蛋白磷酸化的作用

3.4 小括

第四章 生物膜的粘附功能及其在医疗上的应用

4.1 引言

4.2 试剂及实验方法

4.2.1 试剂    

4.2.2 细胞

4.2.3 CD44粘接抑制试验  

4.2.4 BNCT的细胞致死活性试验    

4.2.5 胸膜中皮瘤载癌小鼠的制作   

4.2.6 运输    

4.2.7 硼制剂的给药

4.2.8 中子照射

4.2.9 剖检

4.2.10 分析

4.3 结果及考察   

4.3.1 透明质酸修饰硼纳米器件对胸膜间皮瘤细胞的粘附性

4.3.2 细胞致死活性试验

4.3.3 使用胸膜间皮瘤模型小鼠的试验

4.4 小括

第五章 总结

致谢词  

参考文献

3.6、物理诱导选择性杀伤肿瘤细胞的脂质体制剂的研制

目录

出版物列表

缩写词

第1章 简介    

1.1 癌症治疗      

1.2 DDS（药物递送系统）

1.3 脂质体   

1.4 EPR效应（增强渗透性和保留性）  

1.5 参考

第2章 硼包封脂质体及其对小鼠的BNCT效应

2.1 简介

2.2 结果

2.2.1 闭式十二硼酸钠的合成及其细胞毒性

2.2.2 含有与钠和各种铵阳离子相关的闭式十二硼酸盐的脂质体的物理表征 

2.2.3 spd阳离子对BSH包封脂质体形成的影响   

2.2.4 spd阳离子对十二硼酸盐脂质体稳定性的影响    

2.2.5 透射电子显微镜分析

2.2.6 spd-BSH脂质体在结肠26细胞中的硼积累

2.2.7 硼在荷瘤小鼠体内的分布

2.2.8 荷瘤小鼠注射含有 spd 闭式十二硼酸盐的脂质体的BNCT    

2.3  讨论

2.4 结论

2.5 材料和方法   

2.5.1 化学品

2.5.2 闭式十二硼酸盐钠对癌细胞的细胞毒性

2.5.3 用不同的闭式十二硼酸铵盐包封的脂质体的制备     

2.5.4 精胺阳离子对闭式十二硼酸盐脂质体形成的影响     

2.5.5 盐水中脂质体包裹的闭式十二硼酸盐的渗漏     

2.5.6 透射电子显微镜分析

2.5.7 用脂质体包裹的spd闭式十二硼酸盐处理结肠26细胞中的硼积累

2.5.8 脂质体包裹的spd闭式十二硼酸盐在荷瘤小鼠体内的硼分布  

2.5.9 用spd闭式十二硼酸盐包封脂质体治疗荷瘤小鼠的BNCT效应

2.6 参考

第3章 原卟啉脂质（PL）的合成：PL胶束和PL脂质体有效PDT的方法和机理      

3.1 简介

3.2 结果与讨论

3.2.1 PpIX脂质的合成

3.2.2 PpIX脂质胶束的表征和细胞毒性

3.2.3 PL-C17脂质体的制备和表征  

3.2.4 PpIX、PL-C17胶束和PL-C17脂质体的吸光度

3.2.5 PL-C17胶束和脂质体在细胞中的时间依赖性定位和积累 

3.2.6 PL-C17胶束和脂质体的孵育时间依赖性PDT效应   

3.2.7 活性氧（ROS）的检测   

3.2.8 PL-C17胶束溶液中活性氧诱导的DOPC氧化    

3.2.9 用 PL-C17 作为细胞膜模型后插入的钙黄绿素包裹 DOPC 脂质体的 Ros 诱导破坏

3.2.10 PL-C17 胶束和脂质体在结肠 26 荷瘤小鼠中的生物分布     

3.3 结论

3.4 材料和方法   

3.4.1 概述

3.4.2 PpIX脂质的合成      

3.4.3 PpIX脂质胶束的制备与表征

3.4.4 无光照射下PpIX脂质胶束的细胞毒性

3.4.5 PL-C17脂质体的制备与表征  

3.4.6 PL-C17胶束和脂质体在细胞中的时间依赖性定位和积累

3.4.7 PL-C17胶束和脂质体对HeLa细胞的PDT作用

3.4.8 活性氧（ROS）成像和测定

3.4.9 ROS诱导的DOPC氧化的检测      

3.4.10 活性氧对细胞膜模型脂质体形态的影响

3.4.11 PL-C17胶束和脂质体在荷瘤小鼠中的生物分布

3.5 参考文献      

第4章 结论    

致谢      

3.7、Steboronine点滴静注袋9000 mg/300 mL（L-BPA）-IF文件

使用医药品说明书（IF）的指南概要

1. 医药品说明书制作的经过

2. IF是指

3. IF的使用

4. 利用时的注意点

缩略词

Ⅰ 概要项目

1. 开发的经过

2. 产品的治疗学特性

3. 产品的制剂学特性

4. 关于合理使用应周知的特性

5. 批准条件及流通、使用上的限制事项

6. RMP的概要

Ⅱ 名称相关项目

1. 销售名称

2. 一般名称

3. 结构式或示性式

4. 分子式及分子量

5. 化学名（命名法）

6. 惯用名、别名、缩写、符号编号

Ⅲ 有效成分相关项目

1. 物理化学性质

2. 有效成分在各种条件下的稳定性

3. 有效成分的确认试验法、定量法

Ⅳ 与制剂相关的项目

1. 药型

2. 制剂的组成

3. 附件中溶解液的组成和用量

4. 滴度

5. 可能混入的夹杂物

6. 制剂在各种条件下的稳定性

7. 调整方法及溶解后的稳定性

8. 与其他药物的配合变化

9. 溶出性

10. 容器・包装

11. 另行提供的材料类

12. 其他

V 治疗相关项目

1. 功效或效果

2. 关于功效或效果的注意事项

3. 用法及用量

4. 关于用法及用量的注意事项

5. 临床结果

Ⅵ 药效药理相关项目

1. 药理学上相关的化合物或化合物群

2. 药理作用

Ⅶ 药物动力学相关项目

1. 血液中硼浓度的变化

2. 药物动力学参数

3. 种群分析

4. 吸收

5. 分布

6. 代谢

7. 排泄

8. 有关转运体的信息

9. 透析等的去除率

10. 有特定背景的患者

11. 其他

VIII 安全性（使用上的注意事项等）相关项目

1. 警告内容及其理由

2. 禁忌内容及其理由

3. 关于功效或效果的注意及理由

4. 关于用法及用量的注意及理由

5. 重要的基本注意及理由

6. 有特定背景的患者注意事项

7. 相互作用

8. 副作用

9. 对临床检查结果的影响

10. 过量服药

11. 适用注意事项

12. 其他注意事项

IX 与非临床研究有关的项目

1. 药理试验

2. 毒性试验

X 有关管理事项的项目

1. 监管分类

2. 有效期

3. 包装状态下的储存方法

4. 操作上的注意事项

5. 面向患者的材料

6. 同一成分和同一效果药

7. 国际生日

8. 制造销售批准年月日及批准编号、药价基准收载年月日、销售开始年月日

9. 功效或效果追加、用法及用量变更追加等年月日及其内容

10. 再审查结果、再评价结果公布年月日及其内容

11. 再审查期间

12. 关于给药时间限制的信息

13. 各种代码

14. 保险支付上的注意事项

XI 文献

1. 引用文献

2. 其他参考文献

XII 参考资料

1. 主要国外销售情况

2. 海外临床支援信息

XIII 备注

3.8、关于Stella制药公司事业计划及成长可能性的事项

1 公司简介

2 BNCT介绍

3 商业模式（Steboronine）

4 成长战略

5 市场规模 

6 业务发展、风险信息

附录

3.9、针对PSMA的硼中子俘获疗法治疗前列腺癌的PSMA靶向聚合物纳米粒的开发

摘要

目录

缩写词表

1 简介

2 方法

2.1 材料和仪器

2.2 纳米粒子合成

2.3 纳米微粒中邻碳硼烷的体外释药研究

2.4 硼分析

2.5 体外硼吸收研究

2.6 小鼠双异种移植瘤的接种

2.7 体内PET成像研究

2.8 体内硼的生物分布研究

2.9 统计分析

3 结果

3.1 碳硼烷负载纳米颗粒的配方

3.2 硼包封与体外释药      

3.3 体外硼吸收研究

3.4 体内PET成像和生物分布

3.5 体内硼的生物分布

4 讨论

5 结论

参考文献

致谢

发布协议

第4部分 剂量学（8）

4.1、热释光剂量计在X射线器官剂量测定以及全身和硼中子俘获放射疗法剂量测定中的适用性

摘要

论文清单

1 本研究的目的

2 导言

3 吸收剂量测量

3.1 诊断X射线

3.2 内部伽马射线源

3.3 混合中子伽马场

4 测量中存在的不确定性

4.1 TL特征

4.2 体模测量

4.3 体内测量

5 讨论

6 总结

致谢

参考文献

4.2、使用超热中子束的硼中子俘获疗法的基础及临床研究

目录      

用语、缩略词

论文的概要

第一章 BNCT原理与研究背景

I. 首先

II. BNCT的原理

III. BNCT的历史

IV. 对恶性神经胶质瘤的放射线治疗及其条件

1. 关于恶性神经胶质瘤

2. 对恶性神经胶质瘤的放射线治疗

V. BNCT中使用的放射线生物剂量评价

1. BNCT中10B非依赖性照射剂量

2. 用于治疗研究的硼化合物

3. BNCT中使用的血管剂量（VD）和X（γ）射线等价剂量（WD）

3.1 硼血管剂量（Vascular boron dose：VDboron）

3.2 X（γ）射线等效剂量WD（weighted dose）

3.3 BNCT中用于评价剂量的实验方法及其意义

VI. JRR-4的医疗照射设备

VII. 研究目的

第二章 使用超热中子束的BNCT的基础研究

I. 自由射束照射实验

1. 序言

2. 对象和方法

2.1 细胞照射和集落形成试验

2.2 物理剂量测定

2.3 用于均匀照射的旋转照射装置

2.4 计算各剂量成分的RBE

2.5 统计处理

3. 结果

3.1 旋转照射装置

3.2 物理剂量测定

3.3 细胞生存率

3.4 计算各剂量成分的RBE

4. 考察

5. 小括

II.  硼化合物的复合因子（Compound factor）

1. 序言

2. 对象和方法

3. 结果

4. 考察

4.1 规定CBEboron的因素

4.2 各硼化合物的CBEboron

5. 小括

III. 体模照射实验

1. 序言

2. 对象和方法

2.1 中子射束

2.2 头部体模

2.3 细胞照射和生物学效应比的计算

2.4 热中子测量和计算方法

2.5 统计处理

3. 结果

3.1 体模内深度上的生存率、热中子剂量和γ剂量的变化

3.2 射束中心轴上的物理剂量

3.3 生物学效应比的深度方向变化

3.4 二维热中子通量分布

3.4.1 最大热中子通量和观测点的比较

3.4.2 等剂量线的形状比较

3.4.3 通过实测和MCNP计算的热中子通量分布图的比较

4. 考察

4.1 超热束热中子分布的改善

4.2 超热束和void的组合效果

4.3 从生存率曲线看超热束的效果

4.4 体模中生物学效应比的变化

4.5 从体模照射实验结果看临床BNCT

5. 小括

IV. γ射线等价剂量评价

1. 序言

2. 对象和方法

2.1 中子射束

2.2 细胞照射

2.3 γ射线等价剂量的估计

2.4 统计处理

3. 结果 

4. 考察 

4.1 γ射线等价剂量和细胞种类的不同

4.2 BNCT中各个剂量成分的γ射线等效线量

5. 小括

第三章 热与超热混合中子束的BNCT临床研究

I. 序言

II. 对象和方法

1. 对象患者和知情同意

2. 治疗程序

3. 用金线测量热中子通量

4. 10B浓度测量

5. 核反应堆医疗患者及医疗人员的放射线防护

III. 结果

1. 临床经过

2. 照射时刻和照射时间

3. 热中子通量测量

4. 10B浓度测量

5. BNCT中与BNCT后体表面上γ剂量测定

IV. 考察

V. 小括

第四章 综合考察与展望

I. 超热束的导入

1. 超热束的特征

2. 能谱移动（spectrum shift）法（图37、图38）

3. void法和spectrum shift法的组合

II. 开颅BNCT的手术和治疗计划

III. 低侵袭BNCT

结语

谢词

参考文献

4.3、FiR 1超热中子射束模型与中子俘获治疗计划的剂量计算

摘要      

目录      

出版物列表  

符号和缩写的列表     

研究目的      

1 简介 

2 FiR1超热中子束的建模  

2.1 中子源 - 堆芯     

2.2 使用慢化体和准直器对束进行调制  

2.3 自由束能谱的实验验证      

3 束流模型在体模中的验证     

3.1 组织替代材料      

3.2 实验验证

4 治疗计划系统中的束流模型 

4.1 束流模型几何

4.2 在体模中的验证  

4.3 束流模型的归一化      

5 NCT治疗计划     

5.1 原则

5.2 犬头部模型

5.3 胶质母细胞瘤患者

6 讨论 

7 归纳总结      

致谢      

参考文献      

4.4、硼中子俘获疗法中物理剂量测定的建议（修订版）

目录

前言

1 简介

2 概览

3 BNCT剂量学物理量

4 方法回顾

4.1 简介

4.2 束流表征

4.3 束流监测

4.4 束流刻度

5 建议

5.1 束流特性

5.2 束流监测

5.3 束流刻度和可追溯性

5.4 热中子注量的测定

5.5 校准和可追溯性

6 非参考条件的剂量测定（临床剂量学注解）

6.1 简介

6.2 选择标准和讨论

7 定期质量控制

7.1 简介

7.2 推荐的定期质量控制程序

8 估计不确定性

8.1 能谱测量的不确定性

8.2 束流刻度的不确定性

9 参考文献

附录      

附录1 欧洲BNCT的超热中子束

附录2 BNCT剂量测定方法综述

A2.1 活化箔和丝

A2.2 电离室

A2.3 裂变计数器

A2.4 BF3计数器和硼衬里正比计数器

A2.5 3He中子正比计数器

A2.6 组织等效正比计数器

A2.7 半导体探测器

A2.8 热释光探测器

A2.9 丙氨酸探测器

A2.10 凝胶剂量计

A2.11 质子反冲计数器

A2.12 慢化球（Bonner球）

附录3 用于中子能谱确定的方法的实例

附录4 中子能谱调整和相关的不确定性

附录5 用于确定光子能谱的方法的实例

附录6 BNCT中心的束流监测系统示例 

附录7 模体材料的选择标准

附录8 实验测定电离室的热中子灵敏度

附录9 贡献者名单、合作伙伴名单

摘要

4.5、芬兰硼中子俘获疗法中超热中子束剂量测定的实践

摘要

内容

原始出版物清单和参与声明

研究的目的

1 导言

2 超热中子束剂量测定法

2.1 超热中子束剂量测定工具包

2.2 剂量学比对

2.3 超热中子束中的补充剂量测定方法

2.3.1 微剂量学

2.3.2 凝胶剂量学

3 射束监测器和质量保证

3.1 光束监测器的灵敏度和稳定性

4 结果

4.1 超热中子束剂量测定工具包

4.2 剂量学比对

4.3 电离室响应稳定性

4.4 超热中子束中的补充剂量测定方法

4.5 光束监测器和质量保证

5 讨论和结论

5.1 超热中子束剂量测定

5.1.1 双电离室法

5.1.2 补充剂量测定方法

5.1.3 患者剂量的不确定性

5.2 质量控制措施

6 摘要

致谢

参考文献

4.6、硼中子俘获疗法应用于晚期乳腺癌：放射治疗方案的工程模拟和可行性研究

致谢

缩略词

目录

摘要

第一章 简介

1.1 具体目标

1.2 组织结构

第二章 硼中子俘获治疗（BNCT）综述

2.1 中子俘获疗法与硼中子俘获疗法

2.2 硼中子俘获疗法的临床应用

2.3 硼中子俘获治疗的物理方面

2.4 硼中子俘获治疗的放射生物学研究进展

2.5 剂量学概念

第三章 硼中子俘获疗法用于HER2+乳腺癌

3.1 乳腺癌

3.1.1 统计数字

3.1.2 当前治疗方案

3.2 与HER2+肿瘤相关的新型硼抗体化合物

3.3 HER2+乳腺癌BNCT的初步探讨

3.4 为什么用硼中子俘获疗法治疗乳腺癌？

第四章 硼中子俘获疗法用于 HER2+乳腺癌的剂量学评估

4.1 剂量学模型

4.1.1 基于细胞剂量测定的乳腺解析模型—M1

4.1.2 用于体素化剂量测定的解析乳腺模型-M2

4.1.3 优化的解析乳房模型-M3

4.1.4 基于患者断层扫描的体素化乳腺模型-M4

4.1.5 基于患者断层扫描的体素化肺模型-M5

4.1.6. 微剂量学模型-M6和M7

4.2 照射剂量计算

4.2.1 基于Kerma的剂量测定

4.2.2 剂量测定的质量估计

4.3 剂量计算中硼浓度的影响

4.4 照射优化

4.5 微剂量学

4.5.1 模拟

4.5.2 复合生物效应

第五章 中子源

5.1 不同中子源的评价

5.1.1 中子源

5.1.2 硼浓度

5.1.3 剂量测定

5.1.4 结果和讨论

5.2 优化

5.2.1 射束尺寸和位置的研究

5.2.2 乳腺癌治疗的最佳BNCT能谱

5.3 结论

第六章 硼的生物分布

6.1 生物分布影响评估

6.2 结果和讨论

6.3 结论

第七章 硼中子俘获疗法用于HER2+乳腺癌的微剂量学评价

7.1 复合生物效应

7.2 硼分布

7.3 数值方法

7.4 结果

7.5 结论

第八章 硼中子俘获疗法先进应用治疗方案的工程模拟研究

8.1 BNCT用于HER2+乳腺癌

8.1.1 BNCT与常规硼化合物

8.1.2 高效硼递送剂BNCT

8.1.3 具有优化能谱的BNCT

8.2 BNCT用于HER2+乳腺癌肺转移

第九章 结论

9.1 中子源

9.2 硼的生物分布

9.3 微剂量学方面

9.4 治疗方案的工程模拟研究

第十章 今后的工作

参考文献

附录 剂量学评估补充数据

A. 1 中子源基准测试

A.2 射束优化数据

A.3 硼的生物分布与射束径影响

A.4 基于患者断层扫描的体素化剂量测量

A.5 微剂量学方法

4.7、利用圆柱形和拟人模型验证硼中子俘获疗法剂量规划计算

摘要      

1. 简介

2. 材料和方法 

2.1 治疗计划模拟      

2.2 MCNP5模拟 

2.3 圆柱形模型中的测量  

2.4 在拟人RSVPTM体模中的测量

3. 结果与讨论 

3.1 计算结果的规一化      

3.2 圆柱形体模   

3.3 拟人RSVP体模   

4. 总结

致谢      

参考文献      

4.8、硼中子俘获疗法中的剂量测定和剂量规划-蒙特卡罗方法研究

摘要

前言

目录

原始出版物清单

符号和缩写

1 导言

2 本研究的目的

3 背景

3.1 计算机在医学物理学中的应用

3.2 外照射疗法

3.2.1 参考剂量测定

3.2.2 剂量规划

3.2.3 电离室响应模拟

3.3 BNCT

3.3.1 中子源

3.3.2 靶向肿瘤

4 BNCT剂量学概述

4.1 剂量成分

4.2 体模

4.3 初级剂量测定：活化箔技术

4.4 次级剂量测定：双电离室法

4.5 剂量规划

5 应用的蒙特卡罗程序摘要

5.1 SERA治疗计划系统

5.2 MCNP蒙特卡罗程序

5.3 JCDS治疗计划系统

5.4 PENELOPE蒙特卡罗程序

5.5 EGSnrc蒙特卡罗程序

6 BNCT剂量测定方法

6.1 BNCT 的参考体模和水扫描体模

6.2 MCNP5程序对IC响应模拟的适用性

7 剂量规划计算

7.1 与单能中子束的计算比较

7.2 临床束中的剂量计算验证

7.2.1 圆柱形水模

7.2.2 拟人RSVPTM体模

7.2.3 脑癌剂量规划：JCDS与SERA的比较

8 用于BNCT的D-D和D-T聚变中子源对适用性

8.1 聚变中子束与FiR1中子束的比较

9 讨论

9.1 剂量规划

9.2 光子剂量

9.3 IC响应模拟

9.4 聚变中子源

9.5 肝脏BNCT

10 结论

参考文献

4.9、硼中子俘获疗法的物理、剂量学和微剂量学

摘要      

致谢      

第1章 简介    

1.1 物理剂量传递      

1.2 当前工作范围      

1.3 研究期间开展的其他工作包括：     

第2章 中子产生、源模拟和伯明翰射束整形组件

2.1 中子产生      

2.2 经典运动学   

2.3 近阈值运动学（李氏方法）     

2.4 现有源定义与Lee方法计算的源定义对比     

2.5 射束整形组件（BSA）、材料和截面

2.5.1 伯明翰设施

2.6 改进的射束整形组件  

2.6.1 射束优值（FOM）  

2.6.2 结论    

第3章 射束监测和刻度    

3.1 射束监测      

3.1.1 射束监测器

3.1.2 裂变室建模与仿真   

3.1.3 中子耦合   

3.2 射束刻度      

3.3 产额变化      

3.4 中子产额/ENDFB VII/SRIM      

第4章 超热中子束剂量测定-箔活化法      

4.1 箔剂量测定   

4.2 HpGe效率刻度和级联求和 

4.3 箔修正系数   

4.3.1 产额波动修正（cφ）

4.3.2 伽马自吸收校正（cγ）   

4.3.3 箔活化测量的中子自屏蔽效应和校正系数（cs）      

4.4 由箔活化计算热中子剂量  

第5章 中子相互作用和剂量分量 

5.1 生物加权剂量      

5.2 组织等效比例计数器测量和分析     

5.2.1 剂量分离和KERMA校正      

5.2.2 监控单元（MU）

5.2.3 归一化

第6章 MIT细胞辐照剂量测定     

6.1 MIT射束

6.2 镉差法剂量测定

6.3 射束线性度和可扩展性      

6.4 测量的剂量比较

6.5 烧瓶剂量校正      

第7章 BNCT用于细胞放射生物学的微剂量学考虑

7.1 概述

7.1.1 随机事件   

7.1.2 非带电粒子平衡

7.1.3 硼剂量

7.2 蒙特卡罗模拟      

7.2.1 程序轨迹验证

7.2.2 修改后的抽样/方差减少

7.2.3 结果

7.3 实验验证      

7.4 结论

第8章 热中子剂量

8.1 方法

8.2 模拟结果14N(n,p)14C

8.3 结论

第9章 细胞存活率      

9.1 伯明翰细胞存活结果  

9.2 细胞存活建模      

第10章 总结与结论    

10.1 箔材自屏蔽修正系数

10.2 细胞剂量测定    

参考文献      

附录A：会议论文和出版物     

会议论文      

出版物清单  

附录B：进一步优化伯明翰正交加速器超热中子束的设计研究

第5部分 非临床及临床研究（10）

5.1、芬兰硼中子俘获疗法临床实施方案

摘要

前言

缩略词

1 研究目的

2 引言

2.1 放疗

2.2 常规放疗方法

2.3 BNCT原理和历史

2.4 中子源

2.5 剂量成分

2.6 射线剂量测定-第一个目标

2.7 治疗计划

2.8 血液中硼浓度-第二个目标

2.9 患者定位-第三个目标

2.10 BNCT设施

2.11 放射生物学研究

2.12 临床试验

3 射束剂量测定

3.1 材料和剂量测定方法

3.1.1 超热中子束

3.1.2 探测器

3.1.3 电离室剂量测定

3.1.4 体模

3.1.5 剂量计算

3.2 剂量测定结果

3.2.1 椭球水模型中的中子和γ剂量

3.2.2 椭圆体和圆柱形几何体中的中子和γ剂量

3.2.3 椭球和圆柱形水体模中的热通量

3.2.4 椭球体模位移研究中的γ剂量

3.3 剂量学讨论

4 血液中的硼浓度

4.1 材料和硼估算方法

4.1.1 硼输注和测量

4.1.2 估算模型

4.2 估算结果

4.3 硼讨论

5 患者定位

5.1 材料和定位方法

5.1.1 坐标系

5.1.2 准备定位中的基准标记

5.1.3 射束对准

5.1.4 定位程序

5.1.5 固定

5.1.6 空间精度

5.1.7 定位精度对剂量的影响

5.2 定位结果

5.2.1 系统实施

5.2.2 空间精度结果

5.2.3 剂量效应结果

5.3 定位讨论

6 一般性讨论

6.1 质量控制

6.2 治疗记录

6.3 剂量不确定度

6.4 BNCT的未来

7 结论

致谢

参考文献

附录

5.2、硼中子俘获疗法中111In标记博来霉素配合物和10B的动力学数学模型

摘要

原始出版物清单

符号和缩写

1 导言

1.1 建模过程

1.2 药物动力学与脑肿瘤

1.3 111In标记和未标记博来霉素及其动力学模型

1.4 BNCT中的动力学模型

2 本研究的目的

3 理论

3.1 生物系统中的示踪剂

3.2 药代动力学

3.3 模型

4 材料和方法

4.1 示踪剂

4.2 材料

4.3 模型和计算方法

4.4 模型的统计方法

5 结果

5.1 111In-BLMC

5.2 BPA-F和10B

6 讨论

6.1 模型

6.2 示踪剂

6.3 BNCT研究

7 结论

7.1 111In-BLMC的研究结论和未来展望

7.2 BNCT研究的结论和未来展望

致谢

参考文献

勘误表

5.3、硼中子俘获疗法对小动物模型（弥漫性肺转移瘤）的疗效

摘要      

第一章 不可切除肺肿瘤的BNCT  

1.1 简介

1.1.1 中子俘获疗法（NCT）原理   

1.1.2 BNCT简介 

1.2  TAOrMINA治疗不同肿瘤的方法   

1.3 肿瘤、放疗和肺放射敏感性     

1.3.1 肺癌肿瘤学研究现状

1.3.2 肺和主要胸部器官的放射敏感性  

1.4 10B载体：基本要求和持续发展 

1.5 BNCT混合辐射场特征的剂量分量   

第二章 帕维亚TRIGA Mark II反应堆动物照射设施的初步表征   

2.1 中子剂量测定      

2.2 BNCT剂量学主要技术概述

2.2.1 基于电离的探测器

2.2.2 被动式探测器（无源探测器）

2.2.3 中子活化能谱法

2.2.4 双电离室技术

2.2.5 BNCT剂量测定用组织等效比例计数器（TEPC）     

2.3 L.E.N.A.实验室的帕维亚TRIGA Mark II反应堆   

2.4 帕维亚反应堆动物辐照位置的中子能谱

2.4.1 材料和方法

2.4.2 结果

2.5 帕维亚辐照室内空气中剂量的初步测量

2.6 BNCT超热中子束测量的剂量学技术

2.6.1 材料和方法

2.6.2 结果

第三章 帕维亚TRIGA Mark II反应堆上动物模型BNCT体内有效性试验

3.1  BNCT治疗肺癌的最低要求

3.2 小动物肿瘤模型和10B载体      

3.3 帕维亚辐照设备的小动物实验适用性研究     

3.3.1 使用热柱硼壁上的开窗进行动物辐照

3.3.2 帕维亚TRIGA反应堆热柱中皮下黑色素瘤的初步体内照射

3.4 不可切除肺肿瘤的体内BNCT治疗

3.4.1大鼠肺转移瘤放射治疗装置的MCNP设计

3.4.2 GdBLDL介导的BNCT治疗多灶性肺肿瘤的初步体内试验     

第四章 结论和未来展望

致谢

参考文献

出版物清单  

5.4、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 1 部 1.5-1.12 节：医药品制造销售许可申请书附件资料

1.5 起源或发现的经过和开发的经过

1.5.1 起源或发现的经过

1.5.2开发的经过

1.5.3申请功效、效果、用法、用量、申请分类

1.5.4申请功能以外的开发

1.5.5特征及有用性

1.5.6参考文献

1.6 .国外使用情况等资料

1.7 同种效力产品一览表

1.8 附件（产品方案）

1.9 一般名称文档

1.10 毒药、烈性药等指定审查资料的汇总

1.12 附件资料一览表

1.12.1 第3部（模块3）：关于品质的文件

1.12.2 第4部（模块4）：非临床试验报告书

1.12.3 第5部（模块5）：临床试验报告书

5.5、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.4 节：非临床试验的概述评价

2.4非临床试验总括评价

2.4.1非临床试验计划概略

2.4.2药理试验

2.4.3药物动态试验

2.4.4毒性试验

2.4.5总结及结论

2.4.6参考文献

5.6、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.5 节：临床概述评价

2.5 临床概括评价

2.5.1 产品开发的依据

2.5.1.1 BNCT及SPM-011

2.5.1.1.1 BNCT

2.5.1.1.2 SPM-011

2.5.1.2 目标及适应症

2.5.1.3 无法切除的局部再发头颈部癌、无法切除的进展头颈部非扁平上皮癌的病态

2.5.1.3.1 部位分类

2.5.1.3.2 病理学

2.5.1.3.3 病期分类

2.5.1.3.4 流行病学

2.5.1.3.5 治疗

2.5.1.3.6 BNCT的临床定位

2.5.1.4 开发的经过

2.5.1.4.1 开发的经过

2.5.1.4.2 面对面建议（临床试验咨询）

2.5.1.4.3 临床数据包

2.5.2 生物药剂学概括评价

2.5.3 关于临床药理的概括评价

2.5.3.1 使用人体生物样品的体外试验

2.5.3.1.1 血浆蛋白结合率

2.5.3.1.2 血细胞转移

2.5.3.1.3 肝S9代谢确认

2.5.3.2 QT/QTc的评价

2.5.3.3 药物动态（附件资料5.3.3.2-1）

2.5.3.3.1 血浆中Borofalan（10B）浓度

2.5.3.3.2 全血中硼浓度

2.5.3.3.3 尿中药物浓度

2.5.3.3.4 药物动态相互作用

2.5.4 有效性的概括评价

2.5.4.1 JHN002试验概要

2.5.4.1.1 试验设计

2.5.4.1.2 评价项目

2.5.4.1.2.1 目标病例数

2.5.4.1.3 有效性相关临床数据的分析结果

2.5.4.1.3.1 患者背景

2.5.4.1.3.2 主要评价项目-肿瘤缩小效果

2.5.4.1.3.3 次要评价项目

2.5.4.1.4 有效性汇总

2.5.5 安全性的概括评价

2.5.5.1 药理学分类中的特征性有害作用

2.5.5.2 国内第Ⅰ期及第II期临床试验的安全性概括评价

2.5.5.2.1 安全性评估方法

2.5.5.2.2 试验目标人群

2.5.5.2.3 暴露情况

2.5.5.2.3.1 常规不良事件

2.5.5.2.3.2 比较常见的不良事件

2.5.5.2.3.3 死亡

2.5.5.2.3.4 其他严重不良事件

2.5.5.2.3.5 .其他重要的不良事件

2.5.5.2.3.6 对肾功能障碍患者的安全性

2.5.5.2.3.7 在日本国内的研究报告

2.5.5.3 市场销售后的使用经验

2.5.5.4 安全性总结

2.5.5.5过量给药

2.5.5.7 脱离症状及反冲现象

2.5.5.8 汽车驾驶及机械操作的影响或精神功能障碍

2.5.6 关于收益和风险的结论

2.5.6.1 现状治疗的问题点

2.5.6.2 治疗收益

2.5.6.3 风险

2.5.6.4 结论

2.5.7 参考文献

5.7、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6 节：非临床试验的概要文及概要表

2.6.1 绪言  

目录  

缩略语一览表  

2.6.1 绪言

2.6.1.1结构及药理特性的概要    

2.6.1.2 预定的功效、效果及用法、用量   

2.6.1.3 参考文献    

2.6.2 药理试验摘要      

目录  

缩略语一览表  

2.6.2 药理试验摘要

2.6.2.1 总结    

2.6.2.2 证实效力的试验

2.6.2.3 次要药理试验    

2.6.2.4 安全性药理试验

2.6.2.5 药力学药物相互作用试验

2.6.2.6 考察及结论

2.6.2.7 图表    

2.6.2.8 参考文献

2.6.3 药理试验的概要表

目录  

2.6.3.1 药理试验：一览表

2.6.3.2 药理试验

2.6.3.2.1 In vitro试验     

2.6.3.2.2 In vivo试验     

2.6.3.3 次要药理试验    

2.6.3.4 安全性药理试验

2.6.3.5 药力学的药物相互作用   

5.8、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6.4-5节：动理学试验的概要文及概要表

2.6.4 药物动理学试验的概要文

2.6.4 药物动理学试验的概要文

2.6.4.1 总结

2.6.4.2 分析方法

2.6.4.2.1 Borofalan（10B）血浆中浓度测定法

2.6.4.2.2 全血中硼浓度测定法

2.6.4.2.3 [14C]Borofalan（10B）的放射能浓度测定法

2.6.4.3 吸收

2.6.4.3.1 单次给药试验

2.6.4.3.1.1 单次皮下给雌雄小鼠注射Borofalan（10B）的血液中硼元素浓度变化

2.6.4.3.1.2 单次给雄性大鼠静脉注射[14C]Borofalan（10B）的血浆中放能浓度变化

2.6.4.3.1.3 单次给雄性犬注射[14C]Borofalan（10B）的血浆中辐射能浓度变化

2.6.4.3.2 反复给药试验

2.6.4.4 分布

2.6.4.4.1 皮下移植肿瘤小鼠单次静脉注射[14C]Borofalan（10B）的组织分布

2.6.4.4.2 皮下移植肿瘤小鼠单次皮下注射[14C]Borofalan（10B）的织布分布

2.6.4.4.3 雄性大鼠单次静脉注射[14C]Borofalan（10B）的组织分布

2.6.4.4.4 蛋白结合

2.6.4.4.5 血细胞中转移

2.6.4.4.5.1 In vitro血细胞中转移

2.6.4.4.5.2 Invivo血细胞中转移

2.6.4.5 代谢

2.6.4.5.1 [14C]Borofalan（10B）在肝脏S9中的in vitro代谢

2.6.4.5.2 大鼠的in vivo代谢

2.6.4.5.3 犬的in vivo代谢

2.6.4.6 排泄

2.6.4.6.1 雄性大鼠单次静脉注射[14C]Borofalan（10B）时的尿、粪及呼气中排泄

2.6.4.6.2 雄性犬单次静脉注射[14C]Borofalan（10B）时的尿、粪中排泄

2.6.4.7 药物动理学的药物相互作用

2.6.4.7.1 转运体抑制试验

2.6.4.7.2 转运底物试验

2.6.4.8 其他药物动态试验

2.6.4.9 考察及结论

2.6.4.10 图表

2.6.4.11 参考文献

2.6.5 药物动理学试验的概要表

2.6.5.1 药物动理学试验：一览表（1/2）

2.6.5.2 分析方法及验证试验

2.6.5.3 药物动态试验：吸收：单次用药

2.6.5.3.1 小鼠

2.6.5.3.2 大鼠（1/2）

2.6.5.3.3 犬

2.6.5.4 药物动态试验：吸收：反复用药

2.6.5.5 药物动态试验：分布

2.6.5.5.1 小鼠（1/2）

2.6.5.5.2 荷瘤小鼠（1/2）

2.6.5.5.3 大鼠（1/3）

2.6.5.6 药物动态试验：蛋白结合

2.6.5.7 药物动态试验：妊娠或哺乳动物的试验

2.6.5.8 药物动态试验：其他分布试验

2.6.5.8.1 In vitro

2.6.5.8.2 In vivo

2.6.5.9 药物动理学试验：In vitro代谢

2.6.5.9.1 肝S9中的代谢

2.6.5.9.2 血浆及尿中稳定性（1/2）

2.6.5.10 药物动态试验：In vivo代谢

2.6.5.10.1 大鼠（1/2）

2.6.5.10.2 犬（1/2）

2.6.5.11 药物动态试验：推定代谢路径

2.6.5.12 药物动理学试验：诱导/抑制药物代谢酶

2.6.5.13 药物动态试验：排泄

2.6.5.14 药物动态试验：排泄：胆汁中

2.6.5.15 药物动态试验：药物相互作用

2.6.5.15.1 抑制试验（1/6）

2.6.5.15.2 底物试验（1/3）

2.6.5.16 药物动态试验：其他

5.9、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.6.6-7节：毒理学试验的概要文及概要表

2.6.6 毒理试验的概要文

2.6.6.1 总结

2.6.6.2 单次用药（急性）毒理试验

2.6.6.2.1 Borofalan（10B）

2.6.6.2.1.1 大鼠单次静脉内给药毒理试验

2.6.6.2.1.2 大鼠单次静脉内给药毒理试验（附加试验）

2.6.6.2.1.3 犬单次静脉内给药毒理试验

2.6.6.2.1.4 犬单次静脉内给药毒理试验（附加试验）

2.6.6.2.2 BNCT

2.6.6.2.2.1 小鼠单次BNCT施行毒理试验（急性期毒性）

2.6.6.2.2.2 小鼠单次BNCT施行毒理试验（长期毒性）

2.6.6.3 反复用药毒理试验

2.6.6.3.1 大鼠2周静脉注射毒理试验

2.6.6.3.2 大鼠4周静脉注射毒理试验

2.6.6.3.3 犬2周静脉注射毒理试验

2.6.6.3.4 犬4周静脉注射毒理试验

2.6.6.4 遗传毒理试验

2.6.6.4.1 In Vitro试验

2.6.6.4.1.1 使用细菌的还原突然变异试验

2.6.6.4.1.2 使用哺乳动物的培养细胞的染色体异常试验

2.6.6.4.2 In vivo试验

2.6.6.4.2.1 Borofalan（10B）

2.6.6.4.2.2 BNCT

2.6.6.5 致癌性试验

2.6.6.6 生殖发育毒理试验

2.6.6.6.1 胚胎、胎儿发育及出生婴儿发育的相关试验

2.6.6.7 局部刺激性试验

2.6.6.7.1 兔血管刺激性试验

2.6.6.7.2 兔皮肤一次刺激性试验

2.6.6.8 其他毒理试验

2.6.6.8.1 毒性发作机制试验

2.6.6.8.1.1 对大鼠血清中性激素浓度的影响

2.6.6.8.1.2 对大鼠血浆中激素浓度的影响

2.6.6.8.1.3 对犬血浆中激素浓度的影响

2.6.6.8.2 杂质毒理试验

2.6.6.8.2.1 大鼠2周反复静脉内给药毒理试验

2.6.6.8.2.2 细菌回归突变试验

2.6.6.8.3 照射野外的背景剂量

2.6.6.9 考察及结论

2.6.6.10 图表

2.6.6.11 参考文献

2.6.7 毒理试验的概要表

2.6.7.1 毒理试验：一览表（1/2）

2.6.7.2 毒代动力学：毒代动力学试验一览表

2.6.7.3 毒代动力学：毒代动力学试验结果一览表

2.6.7.4 毒理试验：使用的批次一览表

2.6.7.5 单次给药毒理试验

2.6.7.5.A Borofalan（10B）单次给药毒理试验（1/2）

2.6.7.5.B 单次BNCT施行毒理试验

2.6.7.5.B-1 急性期毒性（1/6）

2.6.7.5.B-2 长期毒性（1/4）

2.6.7.6 反复给药毒理试验

2.6.7.7 反复给药毒理试验：重要试验

2.6.7.7.A 大鼠2周静脉注射毒理试验（1/3）

2.6.7.7.B 大鼠4周静脉注射毒理试验（1/3）

2.6.7.7.C 犬2周静脉注射毒理试验（1/2）

2.6.7.7.D 犬4周静脉注射毒理试验（1/2）

2.6.7.8 In Vitro遗传毒理试验

2.6.7.8.A 使用细菌的还原突然变异试验（1/3）

2.6.7.8.B 使用哺乳类培养细胞的染色体异常试验

2.6.7.9 In Vivo遗传毒理试验

2.6.7.9.A 大鼠末梢血微核试验

2.6.7.9.B 小鼠骨髓微核试验（1/2）

2.6.7.10 致癌性试验

2.6.7.11 生殖毒理试验：非重要试验

2.6.7.12 生殖发育毒理试验：关于受胎能力及着床前初期胚胎发育的试验

2.6.7.13 生殖发育毒理试验：胚胎、胎儿发育及出生婴儿相关试验（1/3）

2.6.7.14 生殖发育毒理试验：出生前及出生后的发育以及母体功能相关的试验

2.6.7.15 新生儿试验

2.6.7.16 局部刺激性试验

2.6.7.17 其他毒理试验（1/5）

5.10、Steboronine注册资料 CTD 文档 第 2 部 2.7 节：临床试验药理、有效性、安全性的分析及总结

2.7.1 生物药物学及相关分析法的概要

2.7.1 生物药物学及相关分析法的概要

2.7.2 临床药理的概要

目录

缩略语一览表

2.7.2 临床药理的概要

2.7.2.1 背景及概述

2.7.2.1.1 使用人体生物样品的测试

2.7.2.1.2 临床药理试验

2.7.2.2 各个测试结果的摘要

2.7.2.2.1 使用人体生物样品的in vitro 测试

2.7.2.2.2 JHN001试验

2.7.2.3 通过所有测试结果的比较和分析

2.7.2.3.1 药物动态简介

2.7.2.3.2 药物动力学的相互作用

2.7.2.3.3 对肝功能障碍者及肾功能障碍者的影响

2.7.2.3.4 QT/QTc的评价

2.7.2.4 特别试验

2.7.2.5 附录

2.7.2.6 参考文献

2.7.3 临床有效性概要

目录

缩略语一览表

2.7.3 临床有效性概要

2.7.3.1 背景及概观

2.7.3.1.1 成为有效性评价对象的临床试验方法的概要

2.7.3.1.1.1 JHN001试验

2.7.3.1.1.2 JHN002试验

2.7.3.2 各个测试结果的摘要

2.7.3.2.1 JHN001试验（评价资料5.3.3.2-1、5.3.3.2-2）

有效性评价

安全性的评价

全血硼浓度

2.7.3.2.2 JHN002试验（评价资料5.3.5.2-1）

有效性评价

安全性的评价

2.7.3.3 通过所有测试结果的比较和分析

2.7.3.3.1 试验目标人群

2.7.3.3.1.1 对象背景

2.7.3.3.1.2 中止病例

2.7.3.3.2 所有有效性测试结果的比较研究

2.7.3.3.2.1 肿瘤缩小效果（奏效率）

2.7.3.3.2.2 奏效期间

2.7.3.3.2.3 病势控制率

2.7.3.3.2.4 完全奏效率

2.7.3.3.2.5 综合评价

2.7.3.3.2.6 全部生存期间

2.7.3.3.2.7 18F-FDG的集成

2.7.3.3.3 部分人群结果的比较

2.7.3.4 关于推荐用法和用量的临床信息的解析

2.7.3.4.1 全血硼浓度

2.7.3.4.2 关于有效性

2.7.3.4.3 预定的用法、用量

2.7.3.5 效果的持续性、耐药性

2.7.3.6 附录

2.7.3.7 参考文献

2.7.4 临床安全性概要

目录

缩略语一览表

2.7.4 临床安全性概要

2.7.4.1暴露于医药品

2.7.4.1.1 综合安全性评价及安全性试验的记述

2.7.4.1.2 整体暴露情况

2.7.4.1.3 试验目标人群的人口统计学特性及其他特性

2.7.4.1.3.1 JHN001 试验

2.7.4.1.3.2 JHN002 试验

2.7.4.2不良事件

2.7.4.2.1 不良事件的分析

2.7.4.2.1.1 比较常见的不良事件

2.7.4.2.1.2 各发现时期的不良事件

2.7.4.2.1.3 死亡

2.7.4.2.1.4 其他严重不良事件

2.7.4.2.1.5 其他重要不良事件

2.7.4.2.1.6 分析各器官或症候群的不良事件

2.7.4.2.1.7 个别不良事件文章说明

2.7.4.3临床检查值的评价

2.7.4.3.1 JHN001 试验

2.7.4.3.1.1 安全性评价期间

2.7.4.3.1.2 PSFU 期间

2.7.4.3.2 JHN002 试验

2.7.4.4其他关于生命体征、身体观察和安全性的观察项目

2.7.4.4.1 生命体征

2.7.4.4.2 标准12感应心电图

2.7.4.4.3 眼科检查

2.7.4.4.4 听力检查

2.7.4.4.5 皮肤观察

2.7.4.4.6 粘膜观察

2.7.4.5特殊患者群体及情况下的安全性

2.7.4.5.1 内因性因素

2.7.4.5.2 外因性因素

2.7.4.5.3 药物相互作用

2.7.4.5.4 妊娠及哺乳时的使用

2.7.4.5.5 过量服药

2.7.4.5.6 药物滥用

2.7.4.5.7 脱离症状及反冲现象

2.7.4.5.8 对汽车驾驶及机械操作的影响或精神功能的障碍

2.7.4.5.9 市贩后数据

2.7.4.6 附录

2.7.4.7 参考文献

2.7.5 参考文献

目录

2.7.5 参考文献

2.7.5.1“2.7.2引用的文献”

2.7.5.2 “2.7.3中引用的文献 ”

2.7.5.3 “2.7.4引用的文献”

2.7.6 各个试验的总结

目录

缩略语一览表

2.7.6 各个试验的总结

2.7.6.1 临床试验一览表

2.7.6.2 W2P2040E001/SPM-011-JHN001试验（第I期）（JHN001试验）

2.7.6.2.1 试验方法

2.7.6.2.2 试验结果

2.7.6.2.2.1 安全性评价期间

2.7.6.2.2.2 PSFU期间

2.7.6.3 W2P2040E004/SPM-011-JHN002试验（第Ⅱ相）（JHN002试验）

2.7.6.3.1 试验方法

2.7.6.3.2 试验结果

2.7.6.3.2.1 试验对象的明细

2.7.6.3.2.2 分析的数据集

2.7.6.3.2.3 人口统计学的及其他基准值的特性

2.7.6.3.2.4 有效性分析

2.7.6.3.2.5 安全性评价

第6部分 注册审批（3）

6.1、“BNCT治疗系统NeuCure”及“BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎”及“Steboronine®点滴静注袋9000 mg/300 mL”-PMDA产品批准文件

药品事务和食品卫生委员会 医疗设备和体外诊断药事部门会议议程

新闻稿材料-NeuCure剂量引擎

BNCT剂量计算程序NeuCure剂量引擎

【警告】

【禁忌与禁止】

【形状、结构和原理等】

1. 概要

2. 功能介绍

3. 程序结构

4. 提供形式    

【使用目的或效果】

<与使用目的或效果有关的注意事项>

【使用方法】

1. 工作平台要求

2. 使用方法

3. 组合使用的药品·医疗器械

<与使用方法有关的使用注意事项>

【使用注意事项】

<重要的基本注意事项>

<其他注意事项>

<缺陷･不良事件>   

【临床结果】

有效性及安全性相关的测试

【有关保养和检查的项目】

【主要文献和文献请求】

【批准条件】

【生产销售商和生产商的姓名或名称】

新闻稿材料-NeuCure治疗系统

BNCT治疗系统 NeuCure

【警告】

【禁忌·禁止】

【形状、结构和原理等】

1. 形状和结构

2. 主要规格

3. 电气额定值

4. 原理

【使用目的或效果】

<与使用目的或效果有关的注意事项>

【使用方法】

1. 装置QA

2. 患者提前所做的准备（在照射当天之前进行）

3. 治疗

4. 应急响应

5. 组合使用的药品·医疗器械

<与使用方法有关的使用注意事项>

【使用注意事项】

<使用注意：慎重用于以下患者>

<重要的基本注意事项>

<相互作用>

<缺陷･不良事件>   

<适用于孕妇、产妇、哺乳妇女和儿童>

<其他注意事项>

【临床结果】

有效性及安全性相关的测试

【保管方法及有效期限】

<耐用期限>

【维护、检查相关事项】

<使用者的维护检查（日常检查）>

<厂家的维护和检查>

【主要文献和文献请求】

文献索取：

【批准条件】

【生产销售商和生产商的姓名或名称】

[销售商（销售店）]      

新闻发布-Steboronine®静脉滴注袋 9000 mg/300 mL

～世界上第一种BNCT药物〜

产品概要

补充资料

*1 硼中子俘获疗法

*2 日本第二阶段研究

*3 BNCT医疗器械与Steboronine®结合使用

*4 硼的同位素富集技术

STELLA制药公司-公司信息

Steboronine® 点滴静注袋9000 mg/300 mL

1. 警告

2. 禁忌（不得给以下患者使用）

3. 组成与性状

3.1组成

3.2制剂的性质

4. 功效或效果

5. 关于功效或效果的注意事项

6. 用法及用量

7. 用法及用量相关注意事项

8. 重要的基本注意事项

9. 特定背景患者相关注意事项

9.1 有并发症、过往史等的患者

9.2 肾功能障碍患者

9.4 有生殖能力者

9.5 孕妇

9.6 哺乳妇

9.7 儿童等

11. 副作用

11.1重大副作用

11.2其他副作用

14. 应用注意事项

14.1 给药时的注意事项

15. 其他注意事项

15.1基于非临床试验的信息

16. 药物动力学

16.1 血液中浓度

16.3 分布

16.4 代谢

16.5 排泄

17. 临床结果

17.1 有效性及安全性相关的测试

18. 药效药理      

18.1作用机制

19. 有效成分的理化学知识

20. 操作注意事项      

21. 批准条件

22. 包装

23. 主要文献

24. 文献请求方及咨询方

*25. 保险支付上的注意事项

26. 制造销售商等      

26.1 制造商

6.2、Steboronine点滴静注袋9000 mg/300 mL（L-BPA）审议报告

审议结果报告书

审查报告书

审查报告（1）

1 起原或发现的经过以及关于在国外使用情况的资料等

1.1 申请品种的概要

1.2 开发的经过等

2 质量资料及机构审核概略

2.1 原药

2.1.1 特性

2.1.2 制造方法

2.1.3 原药的管理

2.1.4 原药的稳定性

2.2 制剂

2.2.1 制剂及处方和制剂设计

2.2.2 制造方法

2.2.3 制剂的管理

2.2.4 制剂的稳定性

2.R 机构审查概略

2.R.1 关于新添加剂

3 关于非临床药理研究的资料及机构审查的概略

3.1 证实效力的试验

3.1.1 恶性肿瘤细胞株的增殖抑制作用

3.2 安全性药理试验

3.2.1 对中枢神经系统的影响（CTD 4.2.1.3-1）

3.2.2 对心血管系统的影响

3.2.3 对呼吸系统的影响（CTD 4.2.1.3-2）

3.R 机构审查概略     

3.R.1 关于本药/BNCT的作用机制及有效性

4 非临床药物动力学研究相关资料及机构审查概略

4.1 吸收

4.2 分布

4.2.1 组织分布

4.2.2 血浆蛋白结合

4.2.3 血球转移性

4.2.4 胎盘通过性及胎儿转移性

4.3 代谢

4.3.1 体外（in vitro）

4.3.2 体内（in vivo）

4.4 排泄

4.4.1 尿、粪及呼气中排泄

4.4.2 乳汁中排泄

4.5 药物动力学的相互作用      

4.5.1 转运体

4.R 机构审查概略

4.R.1 关于药物动力学的相互作用

5 毒性研究资料及机构审查的概略

5.1 单次给药毒性试验

5.2 反复给药毒性试验      

5.3 遗传毒性试验      

5.4 癌原性试验

5.5 生殖毒性试验

5.6 局部刺激性试验

5.7 其他毒性试验      

5.7.1 关于毒性发作机制的试验      

5.7.2 杂质毒性试验

5.7.3 中子射线照射野外辐射剂量试验

5.R 机构审查概略     

5.R.1 关于本药的毒性

5.R.2 关于本药/BNCT的毒性

5.R.3 关于孕妇或有可能怀孕的女性的本药/BNCT

6 生物药剂学试验及相关分析法、临床药理试验相关资料及机构审查的概略

6.1 生物药剂学试验及相关分析方法     

6.2 临床药理试验

6.2.1 国内临床试验

6.2.2 对患有肝功能障碍的患者使用本药

6.R 机构审查概略

6.R.1 对肾机能障碍患者使用本药

7 临床有效性及临床安全性相关资料及机构审查的概略

7.1 评价资料

7.1.1 国内临床试验

7.R 机构审查概略

7.R.1 关于审查方针

7.R.2 关于临床定位及有效性

7.R.3 关于安全性（关于不良事件，参照“7.2临床试验中发现的不良事件等”项）

7.R.4 关于功效和效果

7.R.5 关于用法和用量

7.R.6 关于制造销售后的讨论事项

7.2 临床试验中发现的不良事件等

7.2.1 国内第I期试验（001试验）

7.2.2 国内第Ⅱ期试验（002试验）

8 机构批准申请书中应附资料的符合性调查结果及机构的判断

8.1 机构对符合性书面调查结果的判断

8.2 对GCP实地调查结果的机构判断

9 审查报告（1）制作时的综合评价

审查报告（2）

6.3、BNCT治疗系统NeuCure及剂量计算引擎_审议结果报告书

审议结果报告书

审查报告书

审查结果

审查报告

[ 略語等一覧表］

1 审议项目的概要 

2 提出资料的概要及综合机构的审查概要

A. 关于开发的经过以及国外使用情况等的资料

B. 关于设计和开发的资料

(1) 性能及安全性相关标准

(2) 为了证实机器的安全性的试验

(3) 为了证实机器性能的测试

(4) 其他与设计验证相关的测试

C. 法第41条第3 款规定的基准符合性有关的资料

D. 有关风险管理的资料

E. 有关制造方法的资料

F. 与临床试验结果相关的材料或厚生劳动大臣批准的替代材料

(1) 关于审查方针

(2) 关于临床定位及有效性

(3) 关于安全性（关于不良事件，参照＜临床试验中确认的不良事件等＞项）

(4) 关于功效、效果

(5) 关于用法、用量

(6) 关于制造销售后的讨论事项      

G. 关于医疗器械制造销售后的调查及试验实施基准的省令第2条第1 款规定的制造销售后调查等计划相关资料

3 综合机构批准申请书中应附资料的符合性调查结果及综合机构的判断

4 综合评价

4.1 审查上的主要论点

4.2 关于制造销售后的安全对策

审查报告书的正误表

第7部分BNCT指南（10）

7.1、BNCT 实用化推广与基地建设

绪论

I 硼中子俘获疗法（BNCT）的现状与问题      

1. BNCT的现状  

（1）BNCT的机理和特点

（2）BNCT在肿瘤治疗中的地位

（3）BNCT的研究现状

（4）未来目标患者数量估计

（5）BNCT的安全性

2. BNCT实用化过程中挑战

（1）BNCT的四大要素及其主要研究机构

（2）关西的BNCT现状

（3）面临的问题及研究进展

（4）加强未来BNCT研究和发展能力的倡议

II BNCT医疗中心

1. 研究中心与医疗中心合作的理想方式

（1）医疗中心的必要性

（2）医疗中心需要具备的功能

（3）医疗中心的运营方式

（4）医疗中心的组织方式

（5）医疗中心和BNCT设施的需求

（6）患者接收网络的理想方式

2. 医疗中心规划中各种条件的整理

（1）设施和人员

（2）治疗费用概览

III 人才培养

1. 人才培养的目的和当前的问题

2. 目前的工作进展

3. 今后的工作目标

IV 总结（对未来的总体展望）—为我们国家的BNCT能够领导世界

1. BNCT在日本的推广

（1）概要

（2）建立指导方针

（3）人才培养

2. 未来各机构的日程安排

（1）研究基地

（2）医疗机构

3. BNCT基地开发和运营的整体规划

4. 建议

7.2、BNCT采用医院内制造18F-BPA进行PET检查的指南v1.0

目录

1 简介

2 准则的目的

3 FBPA-PET检查的意义

BNCT中颅内和瘤内硼浓度的估算

4 用于实施适当的FBPA-PET检查

I 优化生产作为PET药物的FBPA

II 优化FBPA-PET检查成像

III 适当解释FBPA-PET检查

(1) 放射科医师的资格

(2) 图像数据保存和显示分析软件，检测报告

IV 临床适当使用FBPA-PET检查

(1) FBPA的累积机制

(2) FBPA-PET的检查目标和目标疾病

(3) 检查方法（剂量/给药方法，待机时间，成像）

(4) 评估方法

BNCT中肿瘤内硼浓度的估算

(5) 检查安全和内部暴露

(6) 设施标准

V 适用于辐射安全管理/处理和PET检查工作人员的暴露管理

5 参考文献

6 修改或废除的记录

7.3、硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组报告-调查报告+用于硼中子俘获疗法的加速器型中子照射装置的评价指标（暂定）

1 前言

2 委员会名单

3 调查报告

（1）TF1调查报告①：国内外开发及利用动向调查

（2）TF1调查报告②：非临床试验的安全性和性能评估

（3）TF2调查报告：临床试验的安全性和有效性评估

（4）TF3调查报告：辐射安全

（5）TF4调查报告：硼药的开发利用状况，安全性及性能考虑

4 基于加速器中子源的硼中子俘获疗法评价指标（暂定）

5 参考资料

（1）硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作会议概要

（2）联合研讨会报告资料

（3）相关学会的意见和要求以及审查工作组的回答

7.4、硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组报告-用于硼中子俘获疗法的加速器型中子照射装置的评估指标（提案）+调查报告

导言

硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组委员名单

用于硼中子俘获疗法的加速器型中子照射装置的评估指标（草案）

1 序言

2 评价指标的对象

3 评价指标的定位

4 评估的事项

（1）基本事项

（2）关于非临床试验的事项

（3）与临床试验（治疗）有关的事项

附件：风险管理理念

①中子和伽马射线的测量

②患者照射剂量的测量和评估

③靶材的健全性

④射束出口外的辐射泄漏

⑤由于装置的辐照活化，照射结束后被残留射线所辐射情况

⑥退出标准

⑦照射期间患者的位置变动

⑧照射期间的硼的动态

TF1调查报告书①——BNCT治疗计划系统的安全性和性能评价的要点

1 概要

2 常规放射治疗计划系统的监管批准申请状况

3 常规放疗与BNCT之间的差异、BNCT的特异性

4 BNCT治疗计划系统

5 BNCT治疗计划系统的医疗器械注册申请

TF1调查报告书②——用于确定是否设置退出条件的基本数据

TF1调查报告书-加速器中子源用于BNCT照射感生放射线剂量探讨

1 简介

2 方法

2.1 中子源

2.2 身体中的元素

2.3 辐照活化剂量的评估

3 结果和讨论

4 结论

参考资料（1）——硼中子俘获疗法（BNCT）审查工作组会议摘要

1 举办日期 2018年7月13日(星期五) 14:00 ~ 17:00  39

2 举办场所 办公室3楼T3会议室

3 出席者（敬称省略）

4 提供资料

5 议事内容

5-1 开幕

5-2 综合讨论

5-3 其他(事务联络)

2018年度第2回会议概要

1 举办日期2018年8月21日(星期二)14:00 ~ 17:00

2 举办场所东京3楼T3会议室

3 出席者(敬称略)

4 配置资料

5 议程内容

5-1 开幕

5-2 综合讨论

5-3 其他（商务沟通）

2018年第三次会议的议事纪要

1 举办日期2018年9月28日(星期五) 14:00 ~ 17:00

2 举办场所东京3楼T3会议室

3 出席者(敬称略)

4 配置资料

5 议事内容

5-1 开幕之际

5-2 综合讨论

5-3 其他(事务联络)

2018年度第4回议事概要

1 举办日期2018年12月18日(星期五) 14:00 ~ 17:00

2 举办场所东京3楼T3会议室

3 出席者(敬称略)

4 讲义

5 议事内容

5-1 开幕之际

5-2 提供话题“BPA上市和其他硼元素药剂的开发状况”

5-3 一般性讨论

5-4 其他（商务沟通等）

参考資料(2)——TF1会议议程摘要

1 日期和时间2018年8月8日（星期三）14：00-16：00

2 地点

3 与会者（标题缩写）

4 讲义

5 会议内容

1) 关于健康性的评价

2) 关于硼浓度，患者辐射等的计算功能

3）放宽剂量测量误差的容差

4）在治疗计划中使用基本信息

5）关于等效剂量

6）关于添加治疗计划系统的评估项目的其他变化

7) 关于今后的工作委托

参考资料（3）——联合研究会议报告材料

7.5、硼中子俘获疗法加速器中子照射装置系统评价指南

1 介绍

2 范围

3 本指南的作用

4 评价中应考虑的几个问题

（1）基本项目

（2）非临床研究

1）加速器中子照射装置的安全性评价

2）加速器中子照射装置的性能评价

3）治疗计划装置的安全性和性能评估

4）生物效应

5）动物研究

（3） 临床研究

1）治疗方案

2）中子束照射的精度

3）缺陷（见：4.（1）2）（xii）风险管理）

风险管理的概念

参考文献

7.6、加速器 BPA-BNCT 指南

1 绪言 

1.1 创建指南的目的意义  

1.1.1 创建的背景

1.1.2 创建的目的

1.2 治疗概要

2 中子照射系统

2.1 中子照射系统的组成

2.1.1 靶

2.1.2 加速器

2.1.3 减速体系统

2.2 中子束性能评估

2.3 参考文献

3 剂量评估与治疗计划

3.1 前言

3.2 BNCT 的剂量评估

3.2.1 剂量计算

3.2.2 吸收剂量的计算

3.2.3 等效剂量的计算

3.3 治疗计划

3.3.1 治疗计划步骤

3.4 参考文献

4 品质管理

4.1 剂量QA

4.1.1 设定参考点（Reference Point; RP）

4.2 每日，每月，每年的QA设置

4.3 允许值的处理

4.4 其他QA

4.5 参考文献      

5 验收调试

5.1 中子通量和伽马射线剂量测量

5.1.1 水模照射

5.1.2 自由空气照射

5.2 验收测试

5.2.1 确定中子照射系统的安全性

5.2.2 确定中子照射系统的性能

5.3 调试

5.3.1 获取临床系统所需的数据

5.3.2 中子射线源及伽马射线源输入治疗计划装置，确认治疗计划装置的输出

5.3.3 确认治疗计划中设定的照射条件在实际治疗中的可行性

5.3.4 关于照射中的中子束的控制

5.3.5 使用全身体膜的各脏器位置的剂量评价

5.3.6 联锁、紧急停止流程的确认

5.3.7 放射线区域监视器，医疗从业者的被辐射量的确认

5.3.8 CT、X射线摄像图像的品质确认

5.3.9 中子照射系统、治疗计划装置、图像摄像装置之间的通信测试

5.3.10 确认治疗床的动作

5.4 参考文献

6 药剂

6.1 药剂的方案

6.1.1 BSH

6.1.2 BPA

6.2 关于药型

6.2.1 关于BPA的制剂形式     

6.3 给药方法

6.3.1 关于BPA的给药方法

6.4 参考文献

7 BNCT的实施步骤     

7.1 参考文献

8 BNCT临床研究

8.1 概要

8.1.1 参考文献

8.2 脑肿瘤的BNCT

8.2.1 BNCT针对首发神经胶质母细胞瘤

8.2.2 BNCT针对复发性神经胶质瘤

8.2.3 针对恶性脑膜瘤（包括Grade II以上的各组织型）的BNCT

8.3 针对脑部癌的BNCT

8.3.1 开始

8.3.2 开始

8.3.3 照射顺序

8.3.4 治疗成效

8.3.5 今后的课题与展望

8.3.6 参考文献

8.4 针对脑部癌的BNCT

8.4.1 概要

8.4.2 针对皮肤恶性黑色素瘤的BNCT

8.4.3 针对恶性黑色素瘤的BNCT

8.4.4 参考文献

8.5 其它恶性肿瘤      

8.5.1 开始

8.5.2 BNCT对多发肝细胞癌的实施病例

8.5.3 BNCT针对恶性胸膜中皮瘤的实施病例

8.5.4 今后的课题与展望

8.5.5 参考文献

9 BNCT从业人员必备的条件

9.1 医生等所需的要求

9.2 医学物理师的要求条件      

补充1 剂量评估的详细信息和未来前景

1 动物实验中求正常组织CBE 因子的方法

2 剂量计算代码，核数据和比释动能系数

3 BNCT的治疗计划系统

4 参考文献

补充2 BNCT治疗系统的硼中子俘获疗法中使用含硼 (10B)制剂    

(BNCT)安全地实施的注意事项

补充3  18F-FBPA PET 检测法

1 开始

2 FBPA-PET检查的意义

3 指导方针的使用项目

4 用于正确的FBPA-PET检查

4.1 优化FBPA（PET药物）的生产

4.2 优化FBPA-PET检查成像

4.3 正确解读FBPA-PET检查

4.4 FBPA-PET检查的安全性(有无有害现象)

4.5 辐射安全管理及使用及PET检查业务从业者的辐射管理的规范化

4.6 参考文献      

7.7、硼中子俘获疗法（BNCT）开发工作组报告-硼中子俘获疗法（BNCT）开发指南（指南）（提案）

目录

1 序文

1.1  开发指南的目的定位

1.2  BNCT开发指南（指南）原案的制定

2 讨论事项

2.1  用语统一

2.2  开发的经过和装置构成

2.3  开发注意事项

2.4  今后希望的技术开发

3 工作组（WG）检讨过程

3.1   H30开发工作组（WG）活动内容

3.2  第一次开发工作组（WG）委员会概要

4 检讨结果和今后的展望

5 参考文献、参考资料

5.1  学会指出的事项

5.2  H30年度BNCT开发工作组（WG）的总结

5.3  相关参考文献

5.4  相关标准及通知

7.8、硼中子俘获疗法（BNCT）照射系统开发指南

1 简介

1.1 概述

1.2 假定的读者

2 开发背景

2.1 原理和发展历史

2.2 用于BNCT的加速器型中子照射装置的构成

2.3 适用范围

3 开发中的注意事项

3.1 与外照射型放射治疗装置的区别

3.2 开发和评估的问题

3.2.1 给予剂量和剂量变化

3.2.2 中子产生的监控

3.2.3 照射野外的照射

3.2.4 中子特性的规定

3.2.5 治疗计划装置

3.2.6 体外（in vitro）试验

3.2.7 体内（in vivo）试验

4 未来的技术开发展望

1）实时硼浓度监控

2）患者照射时使用的中子监视器

3）照射期间的患者姿势、位置监控

4）Monte Carlo计算的加速

5）装置产生中子的监视器

6）开发用于输运计算的核数据

7）屏蔽材料

8）靶材料的实时监控

9）结合体位变化的剂量计划

10）治疗计划装置

11）加速器型中子产生技术的进步

12）发展给予剂量的评价方法

13）使用通用体模进行剂量评价的标准化

附录

附录1 相关规格及标准

1.1 IAEA-TECDOC-1223“Current status of neutron capture therapy”（May 2001）

1.2 与构成系统相关的规格/标准

1.3 粒子线治疗装置的国际标准

1.4 IEC/TC 62/SC 62C（放射治疗，核医学和放射剂量学设备，Equipment for radiotherapy, nuclear medicine and radiation dosimetry）公布的放射线治疗、核医学、放射线测量相关国际标准

附录2 相关通知

附录3 参考文献

7.9、使用Borofalan（10B）制剂与BNCT治疗系统安全实施硼中子俘获疗法（BNCT）的注意事项

1 目的 

2 关于医生/设施、医疗机构正确使用的观点  

3 选择适应患者的注意事项     

4 附件、使用说明书的熟悉、保管及遵守事项      

5 关于BNCT的流程   

6 其他注意事项     

7 今后的变更

7.10、日本中子俘获疗法认证医生制度条例、资格要求及医生名单

中子俘获疗法认证医生制度条例

第一章 总则

第1条 目的

第2条 NCT认证医生

第3条 认证医生的作用

第4条 认证

第5条 更新

第二章 认证医生制度委员会

第6条 委员的组成等

第7条 委员会的工作

第三章 认证医生考试

第8条 认证医生的笔试资格

第9条 笔试科目

第10条 认证医生口试资格

第11条 考试委员      

第12条 修订

中子俘获疗法认证医生系统细则

第1条 认证所需的NCT临床实际经验

第2条 续约条件

第3条 续期的宽限期

第4条 细则的修订

认证医生名单（2021年7月6日批准：30人）

JSNCT 新认证医生资格标准

目录页（完）