摘要
近年来，结构MRI分析的进展使我们能够通过解剖相似性来全面描绘个体大脑的网络组织。在这里，本文概述了结构MRI相似性的测量方法及其意义，特别是关于其解释的两个关键假设：(i)MRI相似性可以代表皮层区域之间的结构相似性；(ii)根据同质性原则，相似的区域更有可能通过轴突连接。本文首先介绍了MRI相似性分析的历史背景和技术基础，并将其与结构协方差和纤维束成像分析等不同的MRI技术进行了比较。通过同质性网络的两种生成模型来阐释这项实证工作：一个是关于受限连接同质性的经济模型，另一个是基于皮层发育时序的异时性模型。然后，本文回顾了在一般和特定疾病背景下，MRI相似性的遗传和转录结构研究，并期望未来通过进一步的研究和技术发展，将结构MRI相似性确立为衡量个体大脑网络结构和连接性的一种有效标志。
引言
神经科学的一个关键目标是测量活体人脑的结构网络组织。通过扩散加权MRI来追踪大脑白质中的纤维束，映射出单个个体的大脑网络结构，从而分析不同脑区之间的连接情况。近年来，出现了一些技术上和概念上不同的结构网络映射方法，这些方法基于“区域间相似性”的概念，通过比较大脑区域在几何或组织成分等结构性MRI指标上的局部测量值来估算。
本文重点讨论了结构MRI相似性网络分析这一日益发展的领域。总的来说，这些分析方法在多个技术层面上有所不同，包括选择用于形态学估计的脑结构宏观或微观MRI指标，以及选择相似性估计方法。本文不仅介绍了一系列单个个体结构MRI相似性网络分析工具的技术背景，还指出它们在历史上与轴突追踪、扩散加权成像和组水平结构MRI协方差分析有着共同的渊源。本文还强调并探讨了支撑结构MRI相似性神经科学解释的两个关键假设。
第一个关键假设是，结构MRI相似性能够可靠地代表皮层区域之间某些方面的结构相似性。在此基础上，我们可以将基于MRI的结构相似性网络(SSN)视为一种结构组(architectome)，代表大脑皮层分化、髓鞘化或层次化的整体模式。在这里，本文检验了这一假设，并探讨了我们能多大程度上从两个皮层区域的结构MRI相似性来推断它们在结构、基因转录或其他生物学维度上的相似性(或差异性)。
第二个关键假设是，两个区域之间的结构MRI相似性能够预测它们之间轴突连接的数量或类型。基于这一假设，我们可以进一步将相同的结构MRI相似性矩阵视为一个连接组(connectome)，它代表了大脑皮层区域之间轴突投射和突触连接的整体“线路图”。借鉴先前支持同质性原则的理论、计算和组织学研究，我们认为“相似的区域更容易相互连接”，即结构上(或转录上)相似的区域比结构上差异大的区域更可能具有轴突连接。本文还探讨了两个关于人类皮层网络发展的模型(这些模型基于布线成本的经济约束和区域成熟的异时性)如何与更一般的同质性原则相一致，即相似的区域(这些区域往往一起成熟并且在空间上相邻)更可能彼此相互连接(即使这可能会增加一些长距离连接的成本)。
关于同质性网络发展的讨论有助于我们理解大脑不同区域之间的结构相似性是如何通过基因和转录过程形成的，以及这些相似性如何推动大脑网络的出现和发展。本文回顾近期关于结构相似性和基因组学的研究成果发现，区域之间的结构相似性与基因共表达模式一致，并且结构相似性网络的变化与临床疾病相关基因的皮层转录共表达模式相吻合。
此外，本文回顾了将结构MRI相似性作为大脑网络发育标志的研究，以及在神经发育或神经退行性疾病患者中测量异常结构MRI相似性的研究。重点讨论了如何根据同质性网络发展的经济模型或异时性模型，并基于结构MRI相似性分析的两个关键假设来解释这些结果。
最后，本文讨论了如何优化和解决结构MRI相似性分析中的一些未解问题，以及将其作为一种在不同人群中易于获取、在临床上具有诊断或预后意义的工具，未来如何更广泛地用于测量单个个体大脑的结构组和连接组。
绘制人类大脑中的结构网络
自20世纪90年代以来，为了全面且安全地测量活体人脑的网络结构，非侵入性神经影像学方法应运而生。估计轴突连接性的主要方法是通过扩散张量成像(DTI)数据进行纤维追踪。DTI通过测量白质体素内水分子的各向异性扩散方向，间接反映通过该体素的髓鞘轴突束的方向。通过追踪体素内扩散方向的变化，可以重建反映皮层区域之间大规模白质束的扩散流线。DTI纤维追踪的优点在于能够直接、具体地测量单个人脑扫描中的轴突连接性。尽管DTI纤维束成像在映射特定白质束方面取得了成功，但该方法在进行全脑连接组图谱映射时仍然面临着挑战。DTI纤维追踪结果对预处理或数据建模算法的变化高度敏感，通常包含大量的假阳性连接，低估了远距离连接的强度，并可能受到头部运动对扩散加权MRI数据的影响，特别是在临床或发育人群中。
自21世纪初以来，随着结构协方差网络(SCN)分析方法的发展，DTI纤维追踪技术逐渐成为测量区域连接性的重要手段。结构协方差通常是通过在多次脑部扫描样本中测量每个皮层区域的单个MRI指标来估算。最常见的是，在每次扫描中估算每个皮层区域的宏观结构MRI指标(如皮层厚度或区域体积)，然后计算所有扫描中各区域厚度或体积的成对相关性。研究表明，以这种方式估算的结构协方差与其他区域相似性测量指标相关，例如在Allen脑图谱中解剖对齐区域的基因共表达，以及纤维追踪和功能连接性。然而，该方法的主要缺点是依赖于将单一结构特征的多次扫描进行汇总，因此无法提供对个体脑扫描中结构相似性的直接测量。传统的结构协方差分析方法仅考虑一种宏观结构的MRI指标，这种局限性在当下显得尤为突出，因为如今有越来越多的微观结构MRI指标可用来作为皮层髓鞘化(例如，T1加权/T2加权(T1w/T2w)比率和磁化转移(MT))、神经突密度(如神经突方向弥散性和密度成像)以及皮层组织成分等方面的替代指标。
大脑相似性网络的单次扫描MRI技术基础
在微观结构MRI指标日益多样化以及现有纤维束成像或结构协方差方法面临技术挑战的背景下，近年来出现了用于在单次脑部扫描中测量大脑结构相似性的新MRI方法。
所有用于相似性分析的结构MRI方法都是从对大脑或大脑皮层分区定义的各个区域(或区域节点)进行相同的MRI特征测量开始(见图1)。然后，通过计算每对区域节点之间的相似性指标，估算区域间相似性矩阵，这个矩阵可以像分析其他大脑连接表型(如功能连接性)一样，使用网络神经科学中的工具，以加权图的形式进行拓扑分析。从技术上讲，测量两个皮层区域之间的相似性远比通过扩散张量成像追踪白质纤维束来推断它们之间的轴突连接要简单得多。因相似性分析方法简单且具有广泛适用性，导致了多种变种方法的诞生，这些方法根据分析方式的不同，可分为单变量分析和多变量分析两大类。其中，单变量相似性网络基于单一的MRI衍生特征，该特征可能具有空间组织性，也可能没有；而多变量相似性网络则是基于每个区域节点的多个MRI特征。
图1.结构MRI相似性估计。
结构MRI相似性分析的关键假设
很显然，测量大脑区域之间结构MRI相似性的方法正日渐增加。然而，在使用这些方法进行有意义的神经生物学推断时，研究人员通常会做出两个关键假设(如图2所示)：
1.宏观尺度上的结构MRI相似性反映了皮层区域在微观尺度上的细胞构筑和/或髓鞘构筑的相似性。
根据目前方法构建的结构MRI相似性网络，似乎可以合理地解释为代表不同皮层区域之间细胞构筑或髓鞘构筑组织相似性的“结构组”(architectomes)。然而，要将结构MRI相似性网络进一步解释为代表皮层区域之间轴突连接性的连接组(connectomes)，还需要验证第二个假设。
2.结构相似的大脑区域更有可能通过轴突相互连接，因此通过结构MRI观察到的相似性可以用来间接推测这些区域之间的连接关系。
图2.结构MRI相似性分析的两个关键假设。
结构MRI相似性网络的历史根源
关于结构MRI相似性与大脑皮层结构及区域连接性之间关系的两个假设，其理论基础可以追溯到19世纪。早期的大脑皮层尸检研究确立了大脑结构的三个关键概念：皮层区域、皮层类型和皮层梯度(见图3)。大脑皮层结构特征的研究与皮层区域之间通过有髓轴突的连接性研究是相辅相成的，且都具有深厚的历史基础。自约翰·赖尔(Johann Reil，1759-1813)的时代起，关于大脑白质纤维束，尤其是弓状束的解剖研究逐步进行，并且随着时间的推移，研究的精确性不断提高。十九世纪后期，科学家们利用瓦勒变性这一现象，研究大脑损伤后轴突如何退化，从而能够绘制大脑不同区域之间的轴突投射图谱，例如连接丘脑和新皮层的轴突投射。大约从1890年开始，保罗·弗莱希格(Paul Flechsig，1847-1929)研究了数百个死后胎儿和新生儿的大脑，详细描述了不同皮层区域髓鞘化的发育时序。他提出了“髓鞘形成法则”，即大脑发育过程中不同皮层区域髓鞘化的顺序是有规律的，从早期髓鞘化的感觉运动皮层，到后期髓鞘化的异质模态联合皮层。基于此，他发布了一个全脑图谱，标出了44个皮层区域，这些区域是根据髓鞘化的时间顺序来定义的，该方法打破了传统的基于皮层组织结构的划分方式。
图3.新皮层的组织特性。
自1970年代基于轴突运输的顺行或逆行示踪方法(即非人类的轴突追踪技术)问世以来，在绘制哺乳动物大脑皮层轴突连接图谱以及理解区域间轴突投射和终止如何与皮层层次结构相关方面取得了重大进展。Barbas及其同事自1980年代以来提出了一个结构模型，该模型将不同皮层区域之间投射的概率和层次特异性与可能连接区域之间的解剖相似性(或神经元密度比率)联系起来(见图4)。研究表明，具有相似解剖结构的皮层区域比不同类型的区域之间更容易发生轴突连接。
图4.皮层进化、成熟和组织的框架。
同质性是脑网络组织的一个原则
神经系统组织的同质性原则已通过多种方式得到实证证明，包括：(i)不同物种；(ii)相似性度量；(iii)大脑连接性的类型。虽然同质性连接不是一个普遍适用的原则(例如，尽管某些皮层区域被归类为相同的皮层类型，但它们之间不太可能相互连接)，但越来越多的证据表明，同质性原则在皮层连接性的多个方面发挥着重要作用。在这里，本文讨论了不同尺度和方法上的证据，旨在验证结构相似性MRI网络是否可以作为评估人类和非人类大脑同质性区域间连接的新标志。
细胞(微观)尺度上的同质性
在微观尺度上，跨物种的研究表明，同质性连接是神经元连接发展中的一个关键原则。例如，对秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)整个神经系统的研究显示，具有相似特性的神经元之间存在优先连接。有趣的是，在线虫神经系统中，这种同质性连接在多个独立的形态学和发育相似性测量下都得到了验证。此外，在小鼠视觉系统中也观察到了同质性的神经元间连接，其中具有相似反应特性的神经元之间表现出优先连接。多项关于小鼠的研究也表明，具有相似形态学特性的皮层神经元更倾向于共享相似的连接特征。此外，拓扑同质性(即，如果两个神经元是其他相似神经元的最近邻，它们更可能相互连接)已在多种人类诱导多能干细胞衍生的神经元以及人脑类器官培养物中得到验证。当然，同质性并不是细胞连接的硬性法则，而是一种普遍的趋势，这种趋势似乎在不同的生物体和相似性定义中保持一致。
全脑(宏观)尺度的同质性
在宏观尺度上，相似性也是通过大规模轴突束影响动物模型区域间连接的一个关键原则。例如，猕猴皮层的组织学研究表明，层流结构和细胞组成的相似性在决定脑区间轴突连接强度方面起着决定性作用，这一结论是通过金标准的示踪法测量得出的。在猕猴的皮层中，细胞结构的相似性比相对皮层厚度或欧几里得距离更能预测大脑区域之间的连接强度；这些结果也在猫的大脑皮层中得到了验证。此外，近期关于大脑网络同配性的研究发现，猕猴的大脑皮层网络中存在高度的拓扑同质性(基于神经投射密度和髓鞘化指标(T1w/T2w比率)测量得出的)，但这一现象在皮层厚度上并不明显。
人脑网络的多模态同质性
人类皮层区域之间的相似性已通过多种生物学测量进行了定义，包括正电子发射断层扫描(PET)测量得到的神经递质受体分布和葡萄糖代谢率，来自尸体解剖图谱中的基因表达和组织学特征，以及来自功能性磁共振成像(fMRI)和电生理数据中的神经生理时间序列。
有趣的是，尽管这些相似性测量方法使用了不同的数据模态，代表着生物学上各异的信号，但它们之间往往是相关的。例如，具有相似神经递质受体分布、基因表达谱或葡萄糖代谢率的脑区，更可能通过白质纤维束相互连接。同样，皮层厚度、髓鞘化和基因表达之间的区域间相似性与更强的规范性功能连接相关。当然，并非所有的相似性测量都在同等程度上表现出同质性，异质性连接对于结构和功能上相异的皮层区域的整合也非常重要。然而，越来越多的研究支持这样一个观念：大脑皮层和/或整个大脑在多个领域中表现出同质性；在某一表型领域(如转录、细胞、功能等)相似的区域，往往在其他领域也表现出相似性，而且相似的区域更有可能通过轴突连接在一起。
同质性脑网络发展的生成模型
将大脑视为一个同质性系统引发了两个问题：首先，这种系统最初是如何形成的？其次，使用结构MRI相似性来研究人类的典型和非典型神经发育过程时，可能会带来什么样的影响？
在这里，本文重点关注两种与脑网络发展相关的模型，这些模型有助于解释大脑网络的同质性(以及许多其他拓扑和几何特性)(图5)：一种是基于距离相关的连接成本及其通过同质性拓扑值来抵消这些成本的经济模型；另一种是异时性模型，该模型展示了成人大脑网络如何通过已知且具有独特人类特征的神经发育过程来生成同质性。
图5.同质性网络发展的两种理论。
同质性脑发育的经济模型
大脑网络的经济学思想起源于神经科学历史的早期。圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔(Santiago Ramón y Cajal，1852-1934)用守恒定律解释了不同的组织学特征，他指出所有神经系统的组织方式旨在：(i)最大化传导速度或节省时间，(ii)最小化形成单个神经元所需的细胞材料，以及(iii)最小化颅内体积需求，换句话说，即节省空间。卡哈尔关于材料(ii)和体积(iii)的守恒定律现在通常被合并为更一般的概念，即最小化连接成本是大脑网络形成的一个关键因素，这一点对于所有空间嵌入型网络都是普遍适用的。然而，最小化连接成本(例如神经系统中轴突投射的总长度)并不能完全解释大脑网络在微观和宏观尺度上观察到的拓扑特性。例如，来自猕猴和小鼠的轴突追踪网络的连接成本，以及通过电子显微镜估计的秀丽隐杆线虫(C. elegans)神经网络，都不是最小化的。神经系统中存在的长距离连接虽然增加了物质的占用，但往往是为了提高信号传递速度(即减少传导时间)，这是神经系统中的一种重要权衡。为了节省传导时间，神经系统会倾向于减少两个神经元之间介入的突触连接数量——也就是说，从拓扑角度来看，神经系统会偏好选择神经元节点之间的最短路径长度——即使这些传导效率高的神经元在空间上彼此距离较远。
大脑网络组织的经济学思想可以通过计算模型来表示，具体表现为：两个区域(或神经元)之间的连接概率由连接成本和每增加一个新连接或边的拓扑值之间的权衡所决定的。成本通常用两个节点之间距离D{i,j}的指数函数来近似，较高的成本会降低连接概率；拓扑值则可以通过连接节点和/或连接边的拓扑特性T{i,j}来表示，值越大，连接概率越大。一般来说，一个简单的两参数经济模型可以表示为：P{i,j}~D{i,j}η+γT{i,j}。其中，η为惩罚成本，而γ为权重值。
同质性脑发育的异时性模型
异时性模型基于人类大脑皮层空间有序且异时性的成熟过程，它是一种与同质性大脑网络生成相关的互补模型。异时性皮层发育的概念不仅应用于研究大脑的髓鞘结构，而且还已经扩展到了更广泛的组织遗传学领域。先前的研究表明，不同的脑区在突触的形成、消除和修剪过程中，有不同的进程和特征。例如，尽管丘脑和大脑皮层之间有着强烈的单突触和双向连接，但它们在胎儿发育过程中发育的时间却存在显著差异。因此，要将这一理论扩展到解释皮层下区域和全脑网络的发展，还需要更多的证据。总的来说，通过结构相似性分析来研究异时性网络发展是可行的，因为有研究发现，结构上相似或具有共变关系的脑区往往遵循相似的发展轨迹。
同质性结构MRI脑网络的遗传结构
观察到基因表达与结构相似性之间的一致性
大脑基因表达的产前发育过程对于迁移神经元的正确分化和皮层区域化至关重要。此外，大脑基因表达在个体的整个发育过程中(从儿童期到成年期)持续调控着一些关键的神经发育过程，例如突触修剪和皮层髓鞘化，这些过程是分阶段进行的。基于转录对皮层分化的影响，同质性原则预测，结构相似的大脑区域不仅在发育时间和解剖连接上会有所相似，而且还应共享相似的基因组影响。这一点已通过实证研究得到了证实，有研究发现结构相似性与基因组相似性之间存在着密切的关联(见图6a)。
图6.结构相似性的遗传和转录基础。
非典型结构相似性与基因表达变化的对比
由于结构相似性既具有遗传性，又与大脑皮层基因表达的时空模式密切相关，因此与正常发育或脑部疾病相关的结构相似性网络(SSN)变化，很可能反映了潜在的基因组过程(图6b)，这些过程包括在哺乳动物中已得到充分描述的皮质特化的早期发育事件。许多实证研究表明，结构相似性的变化可能是基因表达变化所引起的预期模式的结果。例如，不同的疾病和疾病亚型(如衰老、神经退行性疾病、神经精神疾病等)所导致的大脑形态学变化的空间模式，与这些疾病或特征相关的基因在大脑皮层中的表达模式高度一致。
参考文献：Sebenius, I., Dorfschmidt, L., Seidlitz, J. et al. Structural MRI of brain similarity networks. Nat. Rev. Neurosci. (2024). https://doi-org.szu.s1.scihub.info/10.1038/s41583-024-00882-2
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