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早在一百多年前，当阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）医生首次描述他在患者大脑中观察到的病变时，就注意到了光学显微镜下看到的蛋白沉积。如今，在以阿尔茨海默医生命名的神经退行性疾病——阿尔茨海默病（AD）中，β淀粉样蛋白在脑细胞间隙中形成的斑块，以及tau蛋白在脑细胞内形成的神经原纤维缠结，被认为是标志性的两个病理特征。

▲β淀粉样蛋白沉积和tau蛋白缠结是阿尔茨海默病的两个重要病理特征（图片来源：NIH Image Gallery from Bethesda, Maryland, USA / Public domain）

然而一百多年来，尽管人们已经开发出了清除淀粉样斑块的药物用以延缓阿尔茨海默病的发展，但从根本上看，这些会造成神经元死亡的蛋白斑块和原纤维缠结在人类大脑中究竟是如何形成的，人们还一直不清楚。

今日，《自然》期刊上线了一篇关于阿尔茨海默的重要论文，借助冷冻电子断层成像技术（cryo-electron tomography），科学家们获得了高清的脑组织三维图像，首次清晰地展示了β淀粉样蛋白和tau蛋白纤维在阿尔茨海默病患者大脑中的形态结构。

这项研究由英国利兹大学（University of Leeds）的科学家主导。他们获得了珍贵的人脑样本——生前罹患阿尔茨海默病的志愿者捐献的大脑，并利用优化的冷冻切片样本制备方法对其大脑皮质中的两种关键病理蛋白进行了原位观察。

简单来说，研究人员先将大脑皮质样本切成仅100~200微米厚的薄片，然后添加了带有荧光染料的抗体，用以标记目标蛋白细丝；再进一步在高压冷冻条件下将脑片减薄至70~200纳米，以便脑片在透射电镜下可以被电子穿透从而成像；最后，使用电子显微镜从不同角度拍摄，并重建出大脑区域的三维图像。通过这一系列操作，研究人员得以在三维脑组织图像中看到含有β淀粉样斑块和tau蛋白缠结线状物的区域。

▲通过冷冻光电关联显微技术（cryo-CLEM）和冷冻电子断层扫描（CryoET）对AD患者死后脑组织进行原位测定的方法示意图（图片来源：参考资料[1]）

从断层切片中可以看到，两种病理性蛋白在患者脑中有不同的结构和空间组织特征，并显示出按亚细胞位置进行空间组织的异质性。

其中，β淀粉样蛋白斑块中混杂着原纤维（fibrils）和原丝（protofilaments），部分原纤维呈分枝状，原丝则排列成平行和格状结构。有意思的是，β淀粉样蛋白斑块中还发现裹着其他非淀粉样蛋白成分，例如脂质膜碎片、胞外囊泡，甚至发现了一些成分功能不明的立体状颗粒。作者在论文中推测，这些非淀粉样蛋白成分可能也是阿尔茨海默病病理学的一个组成部分。

相反，tau蛋白缠结和线状物则由不分枝的细丝组成，在细胞内和细胞外区域都会成簇集合，并且同簇内相邻的细丝往往以相同的方向和极性平行排列。此外，先前的研究通过体外纯化方法在阿尔茨海默病患者脑中发现tau蛋白细丝有成对螺旋型和直线型两种，而此次的原位结构观察证实了两种类型都存在于脑组织中，并进一步发现两种类型并非随机混合，而是倾向于同类型的细丝排列成簇。研究作者猜测，从空间组织来看两种类型之间或存在相互作用。

▲冷冻电子断层扫描观察到的AD脑组织结构，包含了β淀粉样蛋白纤维形成的斑块（a）和tau蛋白缠结（b）（图片来源：参考资料[2]）

在《自然》同期发表的专家评论文章中，结构生物学家Sjors H. W. Scheres教授指出，此次研究展示的方法有望进一步扩展到其他更多神经退行性疾病的研究中，为开发更好的疾病模型提供信息，从而为更清晰地了解疾病的分子机制提供工具，最终助力开发新的治疗方法。

参考资料：

[1] Madeleine A. G. Gilbert et al., (2024) CryoET of β-amyloid and tau within postmortem Alzheimer’s disease brain. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07680-x

[2] Sjors H. W. Scheres (2024) Close-up views of a brain with Alzheimer’s disease. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02119-9

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