药物靶标亲和力（三）

一.SubMDTA: drug target affinity prediction based on substructure extraction and multi-scale features

基于亚结构提取和多尺度特征的药物靶点亲和力预测 2023.9 三区

1.模型

提出了一种基于分子子结构的自监督学习方法进行分子表征。在预训练阶段，生成子图以获取子结构信息，并根据子图的相似性关系替换子图以生成重构图。同时最大化子图和原始图之间，以及重建的图和原始图之间的相关性，以提高子图级和图级表示之间的相关性。预训练后，训练后的模型在下游任务中进行微调。针对蛋白质，该文提出一种基于n-gram方法的多尺度信息整合BiLSTM方法进行特征提取。最后，将药物和蛋白质特征连接起来，并输入到多层感知器（MLP）中，用于DTA预测。
1.对于药物：SMILES字符串转换为分子图，然后使用GIN网络（GIN网络使用了全局特征聚合的思想，将节点和边的信息进行聚合得到整个图的表示。具体而言，GIN网络通过对每个节点的邻居节点特征进行汇总和聚合，然后将聚合结果与自身节点特征进行组合。这样的迭代过程可以增强节点特征的表达能力，从而更好地捕捉图的结构信息。）对图表示进行编码。GIN编码器采用多层GIN网络可以得到多个范围的局部信息，接着使用卷积层来聚合得到的多层信息来避免缺失节点信息。为了增强自监督学习特征的泛化，从ZINC数据库中随机抽取50,000个分子进行自监督模型的预训练，通过学习未标记分子数据中丰富的分子结构和语义信息，得到高质量的分子编码器。

然后提取子结构图和重建图。在获得两类特征后，使用对比学习使得它们与原始图之间的互信息最大化。对比学习过程如下。对于原始图，选择其原始特征，与每个子图表示形成正样本对，与同批次中其他图的子图形成负样本对。为了捕捉图之间的内在关系，通过计算某个原始图的每个子图与其他原始图生成的子图之间的余弦相似度，可以获得一个相似度矩阵或者相似度列表，替换掉排名较低的一半的子图，以获得更好的重构图。原始图及其重构图构成正样本，而与在同一批次中的其他的重构图中构成负样本。

2.对于蛋白质序列：表示成由22个独特氨基酸组成的ASCII字符串。首先通过n-gram编码嵌入（多个n-gram），然后输入BiLSTM以获得其表征。最后，将药物表征和蛋白质表征连接并送入全连接层，以预测结合亲和力。

DTA 预测部分将蛋白质向量和药物向量连接起来，使用两层FC层进行预测。

1.药物表示

分子图

2.蛋白质表示

氨基酸序列

2.实验

1.数据集

3.结果

对比实验：

1.药物：与用one-hot编码根据原子属性得到药物分子的特征、再使用GNN的分子图和分子指纹分别代替使用GIN处理分子图来进行对比。

2.蛋白质：选择卷积神经网络（CNN）和双向门控循环单元（BiGRU）作为比较方法。

消融实验：分别与使用一种、两种对比学习以及不进行预训练进行对比

二.GEFormerDTA: drug target affinity prediction based on transformer graph for early fusion

药物靶点亲和力预测早期融合 2024.3 一区

1.模型

GEFormerDTA是一种集成了药物和蛋白质结构信息的新型神经网络模型。它利用药物四种形式的特征表示（节点、度中心、空间和边缘编码特征）来有效地利用它们在图任务中的角色。结合目标蛋白的二级结构信息和ASA信息（ASA（Accessible Surface Area）信息是指蛋白质中每个氨基酸残基暴露在溶液中的表面积），实现蛋白质结构信息的综合利用。采用早期融合机制处理药物与蛋白质之间的结合亲和力，减少信息冗余导致的预测误差。

1.对于药物来说：

节点特征：每个原子都是九个特征组成的向量。

度心特征：当一个原子与其他原子连接越多时，说明这个原子越重要。所以使用原子度中心性来表征分子图中的度特征，作为神经网络的附加信息。

其中两个e表示分子i中的原子j的入度和初度。把原子特征h传到注意力机制中可以得到某个分子的特征。

药物空间结构信息矩阵：定义下述函数作为分子中两个原子节点之间的最短连接通路

通过对度心和空间位置进行编码之后，得到了原子对（节点对）的嵌入矩阵如下，这也是原子对的空间结构特征的嵌入。

原子间的边的特征：相邻原子对之间的边被编码为如下：

b1代表键的类型，b2代表空间键，b3代表是否共轭。都可以通过rdkit工具包获得。若ij之间最短路径是P，那这条边的特征即被定义为：

最终药物序列使用如下注意力模块加上卷积块来得到特征：

最终的药物特征还包括从分子图得到的特征

2.对于蛋白质来说：

采用了 SS（相似性分数）和 ASA用于表示蛋白质图结构。SS决定了靶蛋白的骨架结构，而ASA则表示氨基酸残基在其三维结构中与溶剂的接触或暴露程度。由肽链卷曲折叠形成的蛋白质二级结构包含有关蛋白质活性、功能和稳定性的重要信息，有利于模型预测。PSSM矩阵的每一列代表蛋白质序列中的一个位置，而每一行则代表在这个位置上可能出现的氨基酸残基。PSSM矩阵中的每个元素表示在特定位置上，某个氨基酸残基出现的频率或得分。距离图描述蛋白质内部残基之间距离关系的图示或矩阵。它展示了蛋白质中各个残基之间的空间位置和相对距离。

最终模型图：（a）是所提模型的数据预处理阶段。（b）是药物ESC的编码器。（c）是药物图的编码器。（d）是提出的早期融合过程的图特征。（e）是药物-靶点蛋白质图的细化过程。（f）是DTA 最终预测过程。

在ESC模型中使用Sparsepro自注意力分子图编码器来提取重要的Q并降低模型复杂度。

在特征融合的信息池中的图将利用 GCN 来捕获基本特征信息。